Inleiding

De patiënt met voorkamerfibrillatie die een coronaire interventie voor stabiel coronairlijden of een acuut coronair syndroom moet ondergaan is géén zeldzaamheid. Beide aandoeningen zijn immers het logische gevolg van zo goed als dezelfde risicofactoren. Zeker bij de ouder wordende bevolking is het samen voorkomen van een coronaire interventie en voorkamerfibrillatie een frequent én toenemend probleem waarvoor de wetenschap op dit moment geen pasklaar antwoord heeft.

De clinicus wordt immers verscheurd door de keuze voor de meest optimale antitrombotische therapie, waarbij een optimale trombotische en embolische bescherming gebalanceerd moet worden met een zo laag mogelijk bloedingsrisico. De mogelijke combinaties zijn gewoon eindeloos … Dubbele antiplaatjestherapie met of zonder anticoagulatie? Anticoagulatie met enkele of dubbele antiplaatjestherapie, en moet dan aspirine of de P2Y₁₂-inhibitor sneuvelen? En welke P2Y₁₂-inhibitor (clopidogrel, prasugrel of ticagrelor) of anticoagulans (een van de vier NOACs of een van de drie VKA) draagt dan de voorkeur weg? En hoe lang moet dat dan, en varieert de combinatie ook niet beter over tijd? En in functie van de complexiteit van de ingreep, het type stent (BMS vs. DES/BVS), en de indicatie voor de PCI? Wanneer na de stentimplantatie is het veilig verder te gaan met alleen een anticoagulans? Veel vragen, relatief weinig antwoorden.

Bovendien zijn de diverse antitrombotica in de praktijk vaak niet uitwisselbaar: ze voorkomen niet noodzakelijk dezelfde trombotische complicaties. Enerzijds moet het risico op een beroerte (CVA) in de perken gehouden worden. Dat kan uiteraard veel efficiënter met anticoagulatie dan met dubbele antiplaatjestherapie (DAPT).¹ Aan de andere kant moet het risico op een stenttrombose (na PCI) en/of nieuw coronair event (na een acuut coronair syndroom, ACS) zo laag mogelijk, wat efficiënter is met dubbele antiplaatjestherapie dan met anticoagulatie.² Vrij vertaald: VKF-patiënten die een PCI ondergaan (of een ACS doormaken zonder PCI) hebben eigenlijk nood aan dubbele antiplaatjestherapie én anticoagulatie, de beruchte ’triple therapy’. Dat is ook wat in de richtlijnen staat, toch voor de gemiddelde patiënt. Tot vrij recent hadden we alleen de WOEST-studie, observationele studies en prof. dr. Heidbuchels praktische gids om ons te loodsen door het mijnenveld van combinatietherapieën. ^3-5

De geplaveide weg

Naast de talrijke observationele studies is PIONEER pas de tweede, prospectieve, studie die een oplossing probeert te bieden voor de gordiaanse triple therapyknoop. ⁶ Het klinkt overigens gek om een studie PIONEER te noemen terwijl de WOEST-studie, hier uitgevoerd in België en Nederland onder leiding van Willem Dewilde, ongetwijfeld de échte pioniersstudie was.⁷ WOEST randomiseerde patiënten die een indicatie hadden voor orale anticoagulatie én een stentimplantatie ondergingen naar ofwel de klassieke triple therapy (aspirine, clopidogrel en een VKA) of duale therapie (clopidogrel plus VKA). De duale arm, zonder aspirine, leidde tot minder bloedingen maar ook tot minder ischemische verwikkelingen. Deze bevindingen waren ronduit baanbrekend: voor het eerst werd aspirine geschrapt uit de therapie na een PCI, maar met WOEST was ook voor het eerst duidelijk, op een prospectieve wijze, dat minder soms beter kan zijn dan meer. Bloedingen, zelfs kleine, kunnen de aanleiding vormen om enkele of alle antitrombotica te stoppen, tijdelijk of permanent. Op zijn beurt stelt dit de patiënt weer bloot aan een verhoogd trombotisch risico. Ofschoon we moeten erkennen dat WOEST enkele limitaties had, onder andere het beperkt patiëntenaantal en de variabele reden voor VKA, toch was het enigszins frustrerend om nogal wat opinieleiders buiten de lage landen de resultaten van deze ‘landmark’ studie te zien minimaliseren.

De PIONEER-studie

De PIONEER-studie is wél de pionier onder de triple therapy-studies die NOACs vergelijken met VKA. PIONEER bestudeerde in essentie verschillende dosissen van rivaroxaban versus VKA, maar in verschillende combinaties van aspirine en clopidogrel. De keuze voor rivaroxaban lag voor de hand: rivaroxaban had immers al perspectieven geopend in combinatie met dubbele antiplaatjestherapie (DAPT) bij ACS-patiënten in de ATLAS-2-studie.⁸ De combinatie van 2,5 mg rivaroxaban tweemaal daags bovenop DAPT ging in deze studie gepaard met een significant lagere mortaliteit, evenwel ten nadele van een driemaal hoger risico op majeure (niet- CABG-gerelateerde) bloeding.

In PIONEER werden patiënten met VKF die een PCI met stenting ondergingen gerandomiseerd naar een van drie verschillende combinaties: de klassieke combinatie van een VKA, aspirine en clopidogrel (triple therapy of T-groep), rivaroxaban 15 mg eenmaal daags plus clopidogrel maar zonder aspirine (een WOEST-achtige combinatie of W-groep), en rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags plus aspirine plus clopidogrel (een ‘ATLAS’-achtige combinatie, of A-groep). Voor de A- en T-groepen kon clopidogrel één, zes of twaalf maanden worden gegeven, en dit moest per protocol vóór de randomisatie door de behandelende arts doorgegeven worden. Bij ongeveer de helft van de patiënten gaf de arts aan dat de patiënt best 12 maanden clopidogrel kreeg, waarschijnlijk omdat 65 % van de patiënten in de studie een DES-implantatie onderging, hoewel we ons met recente studies zoals ISAR-SAFE perfect comfortabel kunnen voelen met een veel kortere behandeling met clopidogrel van 6 maanden, zeker in combinatie met anticoagulerende therapie. Slechts een handvol patiënten werd behandeld met ticagrelor of prasugrel.

Het primair eindpunt van PIONEER was de incidentie van klinisch relevante bloeding: TIMI ‘major’ én ‘minor’ bloedingen en bloedingen waarvoor een medische evaluatie nodig was. Deze studie was uiteraard te klein om significante verschillen in beroertes of coronaire complicaties op te pikken.

Niet iedereen met VKF die een stentimplantatie onderging, kon in de studie gerandomiseerd worden. Patiënten met een verhoogd bloedingsrisico, meer bepaald met een voorgeschiedenis van intracraniële hemorragie, CVA of TIA, een recente bloeding of een gastro-intestinale bloeding in het voorbije jaar of anemie, nierinsufficiëntie (GFR > 30 ml/min), mochten niet in de studie. De PIONEER-patiënten waren anderzijds wél een vrij representatieve doorsnede van een cathlabpopulatie. Het merendeel van de patiënten had een CHA₂DS₂-VASc-score van 2 of meer (90 %). De patiënten waren bovendien meestal mannelijk (75 %) en gemiddeld 70 jaar oud. Ongeveer 30 % had een stentimplantatie wegens een myocardinfarct ondergaan. Ook niet onverwacht in deze moeilijke populatie is dat pakweg één op de vijf van de patiënten de hun toegewezen therapie om een of ander reden stopten, ongeacht de groep waarin ze gerandomiseerd waren.

De bloedingscomplicaties, het primair eindpunt van PIONEER

Na één jaar opvolging waren de resultaten vrij eenduidig. Beide strategieën met rivaroxaban (i.e. groepen A & W) gingen gepaard met een significant lager risico op klinisch relevante bloedingen: 16,8 % (W) en 18,0 % (A) versus maar liefst 26,7 % in de triple therapie-arm (T). Deze indrukwekkende absolute verschillen maken dat de ‘number needed to treat’ slechts 12 en 11 is, respectievelijk. Het overgrote deel van deze klinisch relevante bloedingen waren minimale bloedingen en/of bloedingen die medische aandacht vergden, maar niet de definitie van TIMI ‘major’ of ‘minor’ bloeding haalden. Er was immers géén statistisch verschil in majeure of mineure bloedingen. Het kleine numerieke verschil in majeure bloedingen was voornamelijk gedreven door een significante daling in hemoglobine in groep T, een labogedreven eindpunt met andere woorden. Er was ook géén significant verschil in transfusies, noch fatale bloedingen tussen de drie groepen. Toch waren er significant meer ernstige bloedingen van de BARC-classificatie 3b in groep T (3,7 %) versus groep W (1,9 %) en A (2,3 %). Er waren slechts zes intracraniële hemorragieën in de totale populatie, zonder verschil tussen de groepen. Ten slotte was er géén verschil in het verhoogd risico op VKA-geassocieerde bloedingcomplicaties tussen de talrijke subgroepen, inclusief de leeftijd, CHA₂DS₂-Vf HAS-BLED-score.

Ischemische en embolische complicaties

Hoewel het duidelijk is dat PIONEER, net zoals WOEST en de nog lopende NOAC-studies, helemaal niet krachtig genoeg is om relevante en betrouwbare verschillen op te pikken in de incidentie van mortaliteit, CVA of niet-fatale cardiale events, is het niettemin érg verleidelijk en inspirerend om deze resultaten ook met een vergrootglas te bekijken. Samengenomen was er geen statistisch verschil in de incidentie van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct en beroerte. Ook was er hoegenaamd géén verschil in de individuele ischemische/ embolische eindpunten, inclusief myocardinfarct, cardiovasculaire mortaliteit, stenttrombose of beroerte. Het aantal beroertes, toch een belangrijke focus van een VKF-studie, was erg laag door het lage aantal patiënten, de korte opvolging en het eerder lage risicoprofiel van de patiënten. PIONEER geeft met andere woorden géén antwoord op de belangrijke vraag of de bewezen beroertepreventie van VKA ook geldt voor verlaagde doses rivaroxaban. Net zoals bij de bloedingscomplicaties was er overigens ook geen heterogeniteit tussen de talrijke subgroepen; geen enkele subgroep had een voor- of nadeel in een van de drie groepen.

Hospitalisaties

Tegelijk met de primaire bevindingen van PIONEER werden ook de resultaten over het risico op nieuwe hospitalisaties voorgesteld, in een afzonderlijke publicatie. ⁹ Gedurende het jaar na randomisatie waren er significant méér nieuwe hospitalisaties in groep T versus de twee rivaroxabangroepen: 41,5 % versus 31,2 (A) en 34,1 (W), wat een NNT van respectievelijk 10 en 14 betekent. De hoge aantallen nieuwe hospitalisaties in de drie groepen illustreren haarfijn de uitgesproken moeilijk en vaak gecompliceerd verlopende opvolging bij deze patiënten. In de VKA-groep was de reden van hospitalisatie voor twee derden wegens cardiovasculaire redenen, en één derde wegens een bloeding, terwijl in de rivaroxabangroepen driekwart cardiovasculair gedreven was en de overige voor bloeding. De toon van het abstract is wél enigszins misleidend: er wordt expliciet vermeld dat het eindpunt van mortaliteit (all-cause) of rehospitalisatie significant lager is in de twee rivoraxabangroepen. Technisch gezien is dit uiteraard waar, maar de oppervlakkige (abstract-) lezer kan daaruit verkeerdelijk opmaken dat er ook een voordeel in mortaliteit alleen zou zijn. Dit is helemaal niet het geval: mortaliteit was erg laag én niet verschillend in de drie groepen. Overigens was dit vrij unieke eindpunt niet expliciet of prospectief vermeld in het studieprotocol. Vanuit het perspectief dat een overleden patiënt niet (meer) kan gehospitaliseerd worden is deze vorm van rapporteren wel statistisch verantwoord, maar niettemin verwarrend voor de haastige of onervaren lezer. Dit betekent niet dat het voordeel enkel en alleen in aantal hospitalisaties triviaal zou zijn. Integendeel: nieuwe hospitalisaties, hoe kort ook, kunnen een flinke impact hebben, zowel op ons gezondheidssysteem, als op het welbehagen van de patiënt en z’n familie, en zijn daarom te allen prijze te vermijden.

Is PIONEER dan het definitieve antwoord?

Het korte antwoord op deze vraag is zowel ja als nee. Enerzijds bevestigt PIONEER eindelijk dat de primaire resultaten van WOEST (‘minder is beter’) ook gelden voor rivaroxaban, en steunt het de klinische praktijk in veel centra in België na WOEST. Ook heeft PIONEER de lat hoog gelegd met duidelijke resultaten als eerste van de NOACS in een triple therapie-studie. PIONEER was expliciet opgezet om de veiligheid van de verschillende combinaties rivaroxaban te bestuderen. Om het klinische effect op beroerte en mortaliteit enerzijds en stenttrombose en myocardinfarct anderzijds te bestuderen was deze studie simpelweg véél te klein. Bovendien weten we niet of rivaroxaban in de twee PIONEER-dosissen wel beroerte even goed voorkomt als de standaard VKA. De 2 x 2,5 mg dosis werd hiervoor nooit bestudeerd. Ook de 15 mg dosis werd in ROCKET-AF enkel in 10 % van de patiënten gebruikt, en alleen wanneer ze een beperkte nierfunctie hadden, al is er ook een beperkte prospectieve ervaring met deze dosis in Japanse patiënten zonder nierfunctiebeperking. ^{10, 11} Dit heeft uiteraard implicaties voor de interpretatie van deze studie, en de vertaling naar de praktijk.

De twee dosissen rivaroxaban zijn duidelijk veiliger dan VKA in PIONEER, maar dan wel tegenover een iets te liberaal gedoseerde VKA, en alleen in de triple therapie-combinatie. Dat is eigenlijk een mes dat dubbel snijdt langs dezelfde kant: zo wordt het risico op bloeding met lager gedoseerde rivaroxaban verminderd versus de dosis die bewezen werkt ter preventie van beroerte in ROCKET-AF, terwijl de iets te liberale bovengrens van INR het risico op bloeding met VKA verhoogde. Het protocol beval immers een INR-venster van 2,0 tot 3,0 aan, wat toch een vrij forse bovengrens inhoudt, in ieder geval toch voor een studie met triple therapie. Een INR-venster van 2 tot 3 mag dan wel inderdaad het toelaatbare venster zijn in de ESC-guidelines, de streefwaarde is wél 2,5. Het ware misschien dan toch een eerlijkere vergelijking geweest om in de studie waarden boven 2,5 niet toe te laten in de mate van het mogelijke. De auteurs rapporteerden alleen de tijd die patiënten in de studie doorbrachten met een INR tussen 2,0 en 3,0, wat met 65 % zeker respectabel was bij dit type van patiënten; het percentage van de tijd doorgebracht tussen 2 en 2,5 of tussen 2,5 en 3 werd niet gerapporteerd.

Bovendien is het belangrijk zich te realiseren dat de twee strategieën met rivaroxaban werden vergeleken met een VKA-triple therapie-combinatie die al in WOEST bewezen had excessief veel bloedingen te veroorzaken tegenover duale therapie. Het is niet zeker of de twee rivaroxabanarmen wel nog significant veiliger waren geweest tegenover de succesvolle dubbele arm in WOEST (i.e. VKA plus clopidogrel). In zekere zin is dit ook een beetje een gemiste kans van PIONEER.

Toch, intuïtief kan niemand zich van de indruk ontdoen dat de combinaties met verlaagde dosis rivaroxaban, zeker in de aanwezigheid van (D)APT (die ook CVA-preventief is¹²), meer dan voldoende zijn voor de tijdelijke preventie van een beroerte na stentimplantatie. Welke dosis rivaroxaban is dan ideaal? In afwachting van de beschikbaarheid van de 2,5 mg dosis kan momenteel enkel 15 mg gebruikt worden, uiteraard. In dit geval is de combinatie 15 mg rivaroxaban plus clopidogrel, zonder aspirine, de logische keuze voor onze Belgische patiënten. De afwezigheid van aspirine lijkt ook zoals in WOEST geen effect te hebben op de incidentie van stenttrombose. Bij hoog trombotisch risico en/of bewezen clopidogrel hyporesponders is misschien de 2,5 mg dosis plus DAPT een meer logische keuze; ticagrelor (wie weet zelfs de 60 mg dosis) plus 2,5 mg tweemaal daags kan in dit geval ook een alternatief zijn, maar hiermee is de ervaring wel heel erg beperkt in PIONEER.

De superieure veiligheid van rivaroxaban, toch in de dosissen bestudeerd in PIONEER tegenover klassieke VKA-gedreven triple therapie, is bovendien uiteraard niet zomaar toepasbaar op patiëntengroepen die prospectief geëxcludeerd werden uit deze studie. Dit is eigen aan grote klinische studies, uiteraard, maar tegelijk ook een beetje jammer. Net voor de precaire patiënt met een gekend verhoogd bloedingsrisico hebben we nood aan betere evidentie. Niet alleen jammer, maar misschien ook een beetje vreemd zelfs dat de resultaten van PIONEER mogelijk voornamelijk als lichtend pad zullen gebruikt worden voor de niet te onderschatten grote groep van patiënten die eigenlijk niet vertegenwoordigd werd in de studie. Ook de nog lopende triple therapie-studies met de andere NOACs zullen hier wellicht weinig soelaas brengen.

Wordt vervolgd

Na het baanbrekende pionierswerk van WOEST geeft ook PIONEER nu aan dat bloedingscomplicaties én nieuwe hospitalisaties vermeden kunnen worden door een meer conservatieve aanpak met ofwel aspirine weg te laten uit de therapie van met PCI behandelde patiënten met VKF ofwel (of tegelijk) het niveau van anticoagulatie te verminderen. Ook gezien het gebruikscomfort van een eenmaal daagse NOAC en de resultaten van PIONEER is rivaroxaban hiervoor de meest logische keuze. Het is nu wachten op de andere NOAC-studies, met dabigatran (RE-DUAL), apixaban (AUGUSTUS) en edoxaban (ENTRUST) om te zien of de gunstige bevindingen van PIONEER ook gelden voor de andere NOACs. Interessant is dat in deze nog lopende studies ook ‘normale’ NOACdoses bestudeerd worden die wel prospectief in de VKF-studies beter dan VKA bevonden werden. Dat zou (nog) meer vertrouwen kunnen geven qua beroertepreventie, maar het valt af te wachten of hier ook bloedingscomplicaties voldoende mee vermeden kunnen worden. AUGUSTUS is de enige ‘full dose’ NOAC-studie die NOAC-combinaties met de succesvolle dubbele arm van WOEST vergelijkt.

De intrigerende resultaten van PIONEER vormen in ieder geval een warme oproep om de zoektocht naar wat wel en beter niet gebeurt in triple therapie nog niet op te geven, zeker wat de veiligheid van stenttrombose en CVA-preventie betreft, en patiënten in de mate van het mogelijke te randomiseren in de twee nog lopende triple therapiestudies. Bovendien valt nog veel te leren uit de dagelijkse praktijk, en hier kunnen registers zoals de nog rekruterende WOEST-2-studie zeker hulp bieden.

Referenties

1. Connolly, S., Pogue, J., Hart, R. et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet, 2006, 367 (9526), 1903-1912.
2. Leon, M.B., Baim, D.S., Popma, J.J. et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med, 1998, 339 (23), 1665-1671.
3. Heidbuchel, H., Verhamme, P., Alings, M. et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: Executive summary. Eur Heart J, 2016, pii: ehw058. [Epub ahead of print].
4. Ancedy, Y., Lecoq, C., Saint Etienne, C. et al. Antithrombotic management in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stent implantation: What is the impact of guideline adherence? Int J Cardiol, 2016, 203, 987-994.
5. Dewilde, W.J., Janssen, P.W., Verheugt, F.W. et al. Triple therapy for atrial fibrillation and percutaneous coronary intervention: a contemporary review. J Am Coll Cardiol, 2014, 64 (12), 1270-1280.
6. Gibson, C.M., Mehran, R., Bode, C. et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med, 2016, [Epub ahead of print].
7. Dewilde, W.J., Oirbans, T., Verheugt, F.W. et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet, 2013, 381 (9872), 1107-1115.
8. Mega, J.L., Braunwald, E., Wiviott, S.D. et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med, 2012, 366 (1), 9-19.
9. Gibson, C.M., Pinto, D.S., Chi, G. et al. Recurrent Hospitalization Among Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Intracoronary Stenting Treated With 2 Treatment Strategies of Rivaroxaban or a Dose-Adjusted Oral Vitamin K Antagonist Treatment Strategy. Circulation, 2016, [Epub ahead of print].
10. Fox, K.A., Piccini, J.P., Wojdyla, D. et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J, 2011, 32 (19), 2387-2394.
11. Hori, M., Matsumoto, M., Tanahashi, N. et al. Rivaroxaban vs. warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation - the J-ROCKET AF study. Circ J, 2012, 76 (9), 2104-2111.
12. Connolly, S.J., Pogue, J., Hart, R.G. et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 360 (20), 2066-2078.