Symposium tijdens de European Society of Hypertension (ESH) 2018

Inleiding

Maria Dorobantu (Roemenië) leidde het symposium in met de vraag 'Waarom is het noodzakelijk de zorg van hypertensieve patiënten te optimaliseren?' Het antwoord luidt:

Omdat:

• meer dan 1,8 miljoen doden in Europa te wijten zijn aan cardiovasculaire aandoeningen;
• hypertensie op de eerste plaats staat in de ranking van de top 20 risicofactoren;
• de prevalentie van hypertensie stagneert op hoge cijfers of stijgt;
• ondanks majeure vooruitgang in de behandeling (zowel farmacologisch als interventioneel) de bloeddrukcontrole wereldwijd verre van optimaal is.

Voor de optimalisatie van de bloeddrukcontrole telt niet alleen de farmacologische behandeling op zich. Ook van cruciaal belang zijn een vroege en correcte diagnose, het verhogen van het bewustzijn van de bevolking, de therapietrouw verbeteren en de medische inertie verminderen.

Van besef tot diagnose: een sleuteltransitie in het beleid van hypertensie

Stefano Taddei (Italië) startte met een casus van een 59-jarige man bij wie 10 jaar geleden hoge bloeddruk vastgesteld werd en bij wie de huisarts toen levensstijlaanpassingen voorstelde en een wekelijkse eenmalige controle van de bloeddruk. De levensstijlinterventies faalden en aangezien hij geen klachten had, controleerde patiënt zijn bloeddruk niet. Een recente controle van de bloeddruk toonde een waarde van 176/108 mmHg waardoor de patiënt besliste om naar een hypertensiespecialist te gaan. Klinisch onderzoek toonde een man met overgewicht (BMI 29 kg/m²), een gemiddelde bloeddruk (drie metingen) van 168/108 mmHg, een regulair hartritme en een normale hart- en longauscultatie. Ecg toonde een regelmatig sinusritme van 55 bpm en geen criteria van linkerventrikelhypertrofie (LVH). Een echo van zijn hart toonde concentrische linkerventrikelhypertrofie, een normale systolische functie van de linker ventrikel en vertraagde relaxatie. Duplex van de halsvaten toonde plaque ter hoogte van de carotisbifurcatie zonder significante stenosen. Een laboratoriumtest toonde een verhoogd totaal cholesterol en LDL-cholesterol met een laagnormaal HDL. De diagnose luidde aldus essentiële hypertensie en hoog cardiovasculair risico (eindorgaanschade, LVH, plaques, belaste familiale anamnese voor hypertensie en coronairlijden, overgewicht en hypercholesterolemie).

Hypertensie is een stille, onzichtbare moordenaar die zelden symptomen veroorzaakt. Het publieke bewustzijn verhogen speelt een sleutelrol in vroegtijdige detectie. Hoge bloeddruk is een waarschuwingsteken dat levensstijlaanpassingen dringend nodig zijn. Mensen moeten weten waarom hoge bloeddruk gevaarlijk is en hoe stappen ondernomen kunnen worden om dit onder controle te brengen (citaat van dr. Margaret Chan, DG WHO). Taddei maakte een projectie voor het jaar 2025 van de globale hypertensielast waarbij 29,2 % van de volwassen wereldpopulatie hypertensie zal hebben, met name 1,56 biljoen volwassenen van wie 20 % in ontwikkelde landen en 80 % in ontwikkelingslanden, met de hoogste prevalentie in de zich ontwikkelende continenten (Azië, Afrika met 75 % van alle hypertensieve patiënten wereldwijd). De WHL (World Hypertension League), een liefdadigheidsorganisatie bestaande uit nationale en regionale hypertensiecomités, roept de nationale hypertensieorganisaties op om de volgende publieke gezondheidsacties op te zetten: 1) Het bewustzijn verhogen dat hypertensie grotendeels te voorkomen is, maar dat het een continue bedreiging is voor het welzijn en de belangrijkste risicofactor wereldwijd voor sterfte en invaliditeit. 2) Het besef verhogen dat hypertensie voornamelijk veroorzaakt wordt door ongezond eten (vooral te veel zoutinname), fysieke inactiviteit, obesitas en overdreven alcoholgebruik. 3) Het besef verhogen dat hypertensie goedkoop en gemakkelijk kan gedetecteerd en behandeld worden waarbij regelmatige bloeddrukcontroles gekoppeld worden aan een effectieve behandeling van hypertensie en dat er gestreden wordt voor betaalbare antihypertensiva voor iedereen.

Verder stelt prof. Taddei het belang van de omschrijving van het cardiovasculaire risicoprofiel van de patiënten (figuur 1). De stratificatie van het cardiovasculair risico en hypertensie bij de patiënt van de casus toont dat hij een hoog additioneel risico had (graad 2 hypertensie én hypercholesterolemie én belaste familiale anamnese én overgewicht en eindorgaanschade). Hierop voortgaand moeten bij de patiënt levensstijlaanpassingen en een farmacologische therapie gestart worden. Een vroege detectie van hypertensie in deze patiënt kan zo de prognose veranderen via het bereiken van lagere bloeddrukwaarden en door eindorgaanschade tegen te gaan. Bij het starten van de farmacologische therapie dringen de volgende vragen zich op: Met welke klasse en welke molecule moet gestart worden? Kan men de behandeling kiezen aan de hand van wetenschappelijke evidentie, inclusief resultaten van gecontroleerde gerandomiseerde studies? De doelen van de bloeddrukbehandeling bij deze man zijn het bereiken van een effectieve 24 uursbloeddrukcontrole, regressie van LVH, anti-atherosclerotisch effect en preventie van coronair, renovasculair en cerebrovasculair lijden. De beschikbare klassen van antihypertensiva zijn ß-blokkers, diuretica, calciumantagonisten, ACE-inhibitoren (ACE-I) en angiotensine 2-receptorantagonisten (ARBs), α-blokkers en centraal werkende antihypertensiva. Voor de voorgestelde hypertensieve patiënt met LVH en asymptomatische atherosclerose komen ACE-inhibitoren, calciumantagonisten en ARBs het meest in aanmerking. De hoofdvraag is: Zijn alle RAAS-blokkers gelijk? Is het gelijk om ACE-I en ARBs te gebruiken? Het renine-angiotensinesysteem bestaat uit een klassiek circulerend systeem met acute kortetermijneffecten en bloeddrukcontrole (10 %) en een lokaal weefselgebonden systeem met langetermijneffecten en weefselhomeostase (90 %). De ACE-I onderdrukken het angiotensine II en verhogen het bradykinine, terwijl de ARBs de AT1-receptor blokkeren, het angiotensine II verhogen en geen impact hebben op bradykinine. Een differentieel effect van RAAS-inhibitoren op coronaire events werd aangetoond in de BP lowering Treatment Trialists Collaboration (BPLTTC)-meta-regressie¹ waarbij enkel voor ACE-I evidentie werd getoond van bloeddrukonafhankelijke effecten op het risico op majeure coronaire events. Een meta-analyse van RCTS van het effect van RAAS-blokkers op mortaliteit bij 158 998 hypertensieve patiënten toonde aan dat ACE-I de totale mortaliteit verlagen met 10 % (HR 0,90, 95 % CI 0,84-0,97, p = 0,004)². Drie andere meta-analyses bij 61 264 diabetespatiënten³, bij 37 148 CAD-patiënten⁴ en bij 108 212 hoogrisicopatiënten⁵ toonden eveneens een mortaliteitstreductie aan tussen de 10 en 15 % voor de ACE-I, terwijl voor de ARBs geen significante mortaliteitsreductie aangetoond kon worden. De ACE-I perindopril toont een significant bloeddrukverlagend effect⁶ en de beste 'trough to peak ratio'⁷. Verschillende studies tonen een vasculair protectief effect aan via surrogaateindpunten van de endotheelfunctie, polsgolfsnelheid, carotis-distensibiliteit en atherosclerotische plaques. Tabel 1 toont de resultaten van grote klinische studies met perindopril op harde eindpunten.

Hierna sloot prof. Taddei zijn pleidooi en keerde terug naar de casus waarbij de patiënt op een zoutarm dieet met lage calorie-inname werd gezet en regelmatige fysieke activiteit van minstens 4 x per week werd aanbevolen. Farmacologisch werd er gestart met perindopril 10 mg per dag en atorvastatine 10 mg per dag met controle over 2 maanden. Als sleutelpunten bij deze casus duidde prof. Taddei aan: 1) Vroege detectie van hypertensie is een wereldwijd cruciaal probleem. 2) Vroege detectie van hypertensie vermijdt het ontstaan van orgaanschade die het cardiovasculair risico heel sterk doet stijgen. 3) Bij de keuze van de medicamenteuze behandeling moet rekening gehouden worden met de klinische karakteristieken van de patiënten en de beschikbare evidentie van de literatuur.

De doelen bereiken en de therapietrouw bevorderen: de grote uitdaging

Alistair Hall (VK) ging nog even verder met dezelfde casus waarbij na twee maanden de streefwaarden, zowel volgens de meest recente Europese als volgens de Amerikaanse richtlijnen, niet gehaald werden met een bloeddruk van 156/96 mmHg, wat vroegtijdige vasculaire veroudering in de hand werkt. Prof. Hall ging dan verder met de eenpilbehandeling en stelde opnieuw de vraag: Kiezen voor ACEI or ARB? Hij haalde de meta-analyse van Messerli et al. aan die aantoonde dat er geen verschil in effectiviteit is tussen ACE-Is en ARBs maar wel een significant betere tolerantie van ARBs8. Hier bracht prof. Hall tegenin dat dat geen eerlijke vergelijking was omdat een lage dosis van een oude ACE-I (captopril) vergeleken werd met een hoge dosis van nieuwere ARBs (ELITE-trials, OPTIMAAL, VALIANT met losartan en valsartan). Bovendien hebben ARBs nooit kunnen aantonen superieur te zijn tegenover placebo wat betreft voorkomen van myocardinfarct of mortaliteit, dit in tegensteling tot de ACE-Is⁹. Gezien de hogere effectiviteit van combinatietherapie bij hoge bloedrukken en omdat de huidige richtlijnen adviseren om eerder combinatietherapie te initiëren ging prof. Hall verder met een pleidooi voor combinatietherapieën. Potentiele tweepilcombinaties gebaseerd op grote studies zijn ACE-I, ARB, bètablokkers, calciumantagonisten (CCB) gecombineerd met diuretica, en ACE-I of ARB gecombineerd met CCB. De voorkeur gaat naar de ACE-I of ARB met diuretica of CCB-combinatie omdat die combinatie het meest evidentie heeft voor een gunstig effect op harde eindpunten zoals mortaliteit, hartinfarct en stroke¹⁰. Het toevoegen van een medicijn van een andere klasse aan standaarddosis heeft een veel hoger bijkomend bloeddrukverlagend effect (4 tot 5 maal meer) dan het verdubbelen van de dosis van hetzelfde medicijn¹¹. Wanneer men kiest voor combinatietherapie moet men dan gaan voor twee pillen of voor één pil? The amlodipine-perindopril in real settings (AMPERES) study toonde na één jaar opvolging aan dat het overschakelen op een dosiscombinatie gefixeerd op één pil (FDC) een 23 % betere therapietrouw gaf vergeleken met aseline terwijl een vrije combinatie van pillen een 13 % betere therapietrouw gaf na één jaar follow-up vergeleken met baseline¹². Zowel bij nieuwe patiënten als bij ervaren patiënten is de therapietrouw met een pil combinatie veel hoger vergeleken met de therapietrouw met dezelfde medicijnen gegeven als een vrije losse combinatie (mean medication possession ratio 13,31 (8,26-18,35) (p < 0,00001)¹³. Ook het verderzetten van de behandeling met een pilcombinatie is hoger vergeleken met een vrije combinatie van antihypertensiva (RR 1,86 (95 % CI 1,74-1,99)¹⁴.

Therapeutische inertie overwinnen om de toekomst van onze patiënten te vrijwaren

Krzysztof Narkiewicz (Polen) introduceerde inertie via de eerste wet van Newton. Een voorwerp in rust zal in rust blijven tenzij er een actie op uitgeoefend wordt door een ongebalanceerde kracht. Een voorwerp in beweging zal voortgaan met een constante snelheid en richting tenzij er een actie op wordt uitgeoefend door een ongebalanceerde kracht.

Inertie kan zich voordoen op diagnostisch vlak waarbij hypertensie niet gediagnosticeerd wordt of ongecontroleerde behandelde hypertensie niet opgemerkt wordt. Inertie kan zich voordoen op therapeutisch vlak waarbij een behandeling niet geïnitieerd of niet opgedreven wordt. Inertie kan gerelateerd zijn aan levensstijlveranderingen.

Artsen nemen vaak te laat actie waardoor patiënten een hoger cardiovasculair risico lopen.

Klinische twijfel met betrekking tot het verlagen van verhoogde bloeddrukken naar de streefwaarden verhoogt het cardiovasculair risico van patiënten en draagt bij tot de substantiële gezondheidsbelasting en economische belasting geassocieerd met ongecontroleerde bloedrukken¹⁵.

Correcte bloeddrukcontrole varieert tussen 31-46 % (West-Europa & VK) en 63 % VS). Het opdrijven van de therapie vanwege onvoldoende gecontroleerde bloeddruk varieert tussen 15-28 % (West-Europa & VK) en 38 % (US)¹⁶. Echter in de VS zag men tussen 2005 en 2012 eerder een daling van intensifiëring van de behandeling voor hypertensie. Met de nieuwe richtlijnen zal dit mogelijk weer oplopen.

Verschillende factoren dragen bij tot klinische inertie en vormen een geheel van interacties waarin de arts, de patiënt en de hele omgeving betrokken zijn. Klinische inertie van de arts kan tot slechte therapietrouw van de patiënt leiden en deze slechte therapietrouw kan dan weer inertie bij de arts bevorderen. Om inertie te overwinnen stelde prof. Narkiewicz de volgende aanpak voor: 1) correcte bloeddrukbepalingen, 2) een op evidentie gebaseerd behandelplan en 3) eenpilcombinaties. Het belang van beginnen met correcte bloedrukmetingen staat als een paal boven water en daar ging prof. Narkiewicz niet verder op in tijdens deze presentatie. Wanneer een persoon met bloeddrukken boven de streefwaarde op consultatie komt, moet een behandeling volgens de richtlijnen (een medicijn of een combinatiepreparaat in vaste dosis) gestart worden en moet een controle na twee weken plaatsvinden. Als de bloeddruk onder controle is, moet dezelfde behandeling voortgezet worden. Als de bloeddruk niet onder controle is, moeten de antihypertensiva opgetriteerd worden. Als de bloeddruk na twee weken nog altijd niet onder controle is, dan moeten minstens twee of meer antihypertensieve klassen toegediend worden. Op week 6 en 8 moeten de bloeddrukken opnieuw gemeten worden. Als de streefwaarde nog steeds niet bereikt is, moet er nog een antihypertensieve klasse toegevoegd worden (aldosteronantagonist, bètablokker, of andere klasse) en/of moet de patiënt doorverwezen worden naar een hypertensiespecialist¹⁷.

Ongecontroleerde hypertensie komt vaak voor bij patiënten die één of twee medicijnen gebruiken¹⁸. Bij ongecompliceerde hypertensie kan men in principe starten met gelijk welke klasse (diureticum, bètablokker, CCB, ACE-I, ARB) en ook al snel verschillende klassen combineren. Een diureticum wordt frequent gebruikt in combinatiepreparaten. Hierbij belichtte prof. Narkiewicz de plaats van indapamide. 'Head-to-head comparisons' tonen aan dat indapamide, net zoals chloortalidon, krachtiger is dan hydrochloorthiazide (HCTZ) in het verlagen van de bloeddruk zonder dat er meer metabole bijwerkingen zijn¹⁹. Indapamide verbetert tevens het metaboolprofiel (daling van ureum, glykemie, LDL, triglyceriden) bij hypertensieve patiënten en is dus een bruikbaar diureticum bij diabetici en/of patiënten met metaboolsyndroom en hypertensie²⁰. Thiazide-like diuretica, zoals indapamide, hebben ook een betere prognose wat betreft cardiovasculaire events en mortaliteit²¹. Indapamide deed de primaire uitkomst in HYVET (stroke), PROGRESS (stroke) en ADVANCE (gecombineerde macroen microvasculaire events) dalen met respectievelijk 30 %, 28 % en 9 %^22-24. In ADVANCE was er bovendien een betere uitkomst op cardiovasculaire dood en totale mortaliteit als er baseline-gebruik was van een CCB²⁵. Gezien de evidentie van grote RCTs en mede gezien het gunstig farmacokinetisch profiel is de triple combinatie van indapamide, perindopril en amlodipine efficiënt gebleken in alle stadia van hypertensie en onafhankelijk van de vorig gebruikte combinatie²⁶.

Ten slotte vatte prof. Narkiewicz nog eens samen dat zowel diagnostische als therapeutische klinische inertie bijdragen tot slechte bloeddrukcontrole, dat klinische inertie heel prevalent is, dat verschillende factoren hierin betrokken zijn en dat het kan overwonnen worden met correcte bloeddrukmetingen, een op evidentie gebaseerd behandelplan en het gebruik van eenpilcombinaties.

Referenties

1. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration Turnbull, F., Neal, B., Pfeffer, M., Kostis, J., Algert, C., Woodward, M., Chalmers, J., Zanchetti, A., MacMahon, S. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. J Hypertension, 2007, 25 (5), 951-958.
2. Van Vark, L.C. Bertrand, M., Akkerhuis, K.M., Brugts, J.J., Fox, K., Mourad, J.J., Boersma, E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. Eur Heart J, 2012, 33 (16), 2088-2097.
3. Lv, J., Perkovic, V., Foote, C.V., Craig, M.E., Craig, J.C., Strippoli, G.F. Antihypertensive agents for preventing diabetic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 12: CD004436.
4. Baker, W.L., Coleman, C.I., Kluger, J., Reinhart, K.M., Talati, R., Quercia, R. Systematic Review: Comparative Effectiveness of Angiotensin- Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin II-Receptor Blockers for Ischemic Heart Disease. Ann Intern Med, 2009, 151 (12), 861-871.
5. Savarese, G., Costanzo, P., Cleland, J., Vassallo, E., Ruggiero, D. Rosano, G. A meta-analysis reporting effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients without heart failure. J Am Coll Cardiol, 2015, 61 (2), 131-142.
6. Tsoukas G, Anand S, Yang K; CONFIDENCE Investigators. Dose-dependent antihypertensive efficacy and tolerability of perindopril in a large, observational, 12-week, general practice-based study. Am J Cardiovasc Drugs, 2011, 11 (1), 45-55.
7. Myers M.G. A dose-response study of perindopril in hypertension: effects of blood pressure 6 and 24 h after dosing. Can J Cardiol, 1996, 12, 1191-1196.
8. Messerli, F.H., Bangalore, S., Bavishi, C., Rimoldi, S.F. Should angiotensin converting enzyme inhibitors still be used for treatment of hypertension? J Am Coll Cardiol, 2018, 71 (13), 1474-1482.
9. Strauss, M.H., Hall, A. Angiotensin Receptor Blockers Do Not Reduce Risk of Myocardial Infarction, Cardiovascular Death, or Total Mortality: Further Evidence for the ARB-MI Paradox. Circulation, 2017, 135, 2088-2090.
10. Mancia, G., Fagard, R., Narkiewicz, K., Redon, J., Zanchetti, A., Böhm, M., et al. 2013 ESH/ ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2013, 34, 2159-2219.
11. Wald, D.S., Law, M., Morris, J.K., Bestwick, J.P., Wald, N.J. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med, 2009, 122, 290-300.
12. Esposti, L., Perrone, V., Veronesi, C., Gambera, M., Nati, G., Perone, F. et al. Modifications in drug adherence after switch to fixed-dose combination of perindopril/amlodipine in clinical practice. Results of a large-scale Italian experience. The amlodipine-perindopril in real settings (AMPERES) study. Curr Med Res Opin, 2018, 34 (9), 1571-1577.
13. Sherrill, B., Halpern, M., Khan, S., Zhang, J., Panjabi, S. Single-pill vs free-equivalent combination therapies for hypertension: a meta-analysis of health care costs and adherence. J Clin Hypertens, 2011, 13, 898-909.
14. Simons, L.A., Chung, E., Ortiz, M. Long-term persistence with single-pill, fixed-dose combination therapy versus two pills of amlodipine and perindopril for hypertension: Australian experience. Curr Med Res Opin, 2017, 33 (10), 1783-1787.
15. Redon, J., Erdine, S., Böhm, M., Ferri, C., Kolloch, R., Kreutz, R. et al., on behalf of the SHARE Steering C et al. Physician attitudes to blood pressure control: findings from the Supporting Hypertension Awareness and Research Europe-wide survey. J Hypertension, 2011, 29 (8), 1633-1640.
16. Wang, Y.R., Alexander, G.C., Stafford, R.S.. Outpatient Hypertension Treatment, Treatment Intensification, and Control in Western Europe and the United States. Arch Intern Med, 2007, 167 (2), 141-147.
17. Willock, R.J., Miller, J.B., Mohyi, M., Abuzaanona, A., Levy, P. Therapeutic Inertia and Treatment Intensification. Curr Hypertens Rep, 2018, 20 (1), 4.
18. Egan, B.M., Zhao, Y., Axon, R.N., Brzezinski, W.A., Ferdinand, K.C. Uncontrolled and apparent treatment resistant hypertension in the United States, 1988 to 2008. Circulation, 2011, 124, 1046-1058.
19. Roush, G., Ernst, M.E., Kostis, J.B., Tandon, S., Sica, D.A. Head-to-head comparisons of hydrochloorthiazide with indapamide and chlortalidone: antihypertensive and metabolic effects. Hypertension, 2015, 5, 1041-1046.
20. Weidmann P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertension: data from three randomised double-blind studies. Drug Safety, 2001, 24 (15), 1155-1165.
21. Olde Engberink, R.H., Frenkel, W.J., van den Bogaard, B., Brewster, L.M., Vogt, L., van den Born, B.J. Effects of thiazide-type and thiazide- like diuretics on cardiovascular events and mortality: systematic review and meta-analysis. Hypertension, 2015, 65, 1033-1040.
22. Beckett, N.S., Peters, R., Fletcher, A.E., Staessen, J.A., Liu, L., Dumitrascu, D. et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med, 2008, 358, 1887-1898.
23. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet, 2001, 358 (9287), 1033-1041.
24. Patel, A. ADVANCE Collaborative Group, Mac- Mahon, S., Chalmers, J., Neal, B., Woodward, M., Billot, L. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet, 2007, 370, 829-840.
25. Chalmers J, Arima H, Woodward M, Mancia G, Poulter N, Hirakawa Yet al. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the Action In Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Hypertension, 2014, 63, 259-264.
26. Tóth, K. et al, on behalf of PIANIST investigators. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients). Am J Cardiovasc Drugs, 2014, 14 (2), 137-145.