Sinds 2014 beleven cardiologen op het vlak van hartfalen eindelijk opnieuw gouden jaren. Na de grote farmaceutische studies in de jaren '80, '90 en 2000, waarmee ACE-inhibitoren, bètablokkers, mineralocorticoïde-receptorantagonisten en angiotensine- receptorblokkers onherroepelijk als hoeksteen van hartfalenbehandeling op de kaart werden gezet, en enkele baanbrekende device trials zoals o.a. de CARE-HF-studie en MADIT-trial (I en II), bleef het jarenlang relatief windstil, tot 2014 …

In dat jaar werd de PARADIGM-HF-studie gepubliceerd, met zodanig indrukwekkende resultaten van sacubitril en valsartan bij de behandeling van HFrEF dat prompt de ESC-richtlijnen rond de behandeling van acuut en chronisch hartfalen werden aangepast. Sinds 2015 delen we de vreugdedans met collega's endocrinologen: voor het eerst in de geschiedenis werd met studies zoals de LEADER-trial (liraglutide) en EMPA-REG OUTCOME-studie (empagliflozine) een onomstotelijk cardiovasculair protectief effect aangetoond voor GLP-1-receptoragonisten en SGLT2-remmers bij de behandeling van diabetes mellitus type 2. Specifiek voor de EMPAREG-OUTCOME-studie was er bovendien een opvallende reductie in het risico op hartfalengerelateerde hospitalisaties (- 35 %), en dit effect was onafhankelijk van de mate van glycemiecontrole. Empagliflozine wordt sindsdien terecht beschouwd als een oraal antidiabeticum dat bij patiënten met diabetes type 2 én een verhoogd cardiovasculair risicoprofiel de progressie naar hartfalen en (zowel cardiovasculaire als globale) mortaliteit gunstig beïnvloedt.

Na de EMPA-REG OUTCOME-studie rees bovendien de vraag naar de mogelijke plaats van SGLT2-inhibitoren bij behandeling van hartfalen (m.a.w. een shift van preventie naar behandeling). En net op deze vraag hebben we in 2019 met de DAPA-HF-studie (dapagliflozine) en in 2020 met de EMPEROR-Reduced-studie (empagliflozine) een niet mis te verstaan antwoord gekregen.^{1, 2}

In de DAPA-HF-studie werd aangetoond dat dapagliflozine, toegevoegd aan de standaardbehandeling van hartfalen, een significante daling van de cardiovasculaire mortaliteit en hartfalengerelateerde hospitalisaties teweegbracht, ongeacht de aanof afwezigheid van diabetes mellitus, en dit in een groep met eerder mild tot matig hartfalen en verhoogd natriuretisch peptide.1 De EMPEROR-Reduced-studie bestudeerde het effect van empagliflozine versus placebo, opnieuw bovenop de aanbevolen standaardtherapie voor hartfalen, in 3 730 patiënten met hartfalen NYHA-klasse II, III of IV en een LVEF < 40 %.² Een ziekere hartfalenpopulatie werd geselecteerd door bijkomende voorwaarden te stellen i.v.m. voorgaande hartfalengerelateerde opname of niveau van NT-proBNP-stijging. De resultaten waren grotendeels vergelijkbaar met deze van de DAPA-HF-studie, met 'en plus' een duidelijk renoprotectief effect. In de EMPEROR-Reduced-studie werd geen significante daling gezien van de cardiovasculaire mortaliteit, maar wanneer de data van deze studie gepoold worden met die van dapagliflozine, blijkt uit een recente meta-analyse dat ook het effect op de cardiovasculaire mortaliteit overtuigend daalt.³

De impact van deze ontwikkelingen binnen de diabetologie op de praktijkvoering van de cardioloog is niet te onderschatten. Recentelijk verscheen in dit tijdschrift een mooi overzichtsartikel hieromtrent.⁴ Aangezien SGLT2-inhibitoren niet alleen veilig, maar zelfs protectief lijken te zijn op renaal niveau (in het geval van empagliflozine), bieden ze een bijkomend voordeel bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen en een verminderde nierfunctie: patiënten met een cardiorenaal dilemma zijn daarvan de exponent. Heel terecht stelde prof. dr. em. C. Vrints dan ook in een redactioneel in het TVC de vraag of de cardiologen klaarstaan met een meer holistische behandeling van hun cardiale patiënten.⁵

Naar aanleiding van de presentatie op het ESC-congres 2020 wordt de EMPEROR-Reduced-studie door M. Goethals en F. Nobels in dit nummer uitvoerig kritisch besproken en becommentarieerd en hiervoor verwijzen we dan ook graag naar hun artikel.

De oproep om op basis van hedendaagse wetenschappelijke resultaten de huidige terugbetalingscriteria aan te passen is zeer pertinent en verdwijnt hopelijk niet in dovemansoren. Bijna de helft van de patiënten in de EMPEROR-Reduced-studie had een verminderde nierfunctie met een GFR < 60 ml/min/1,73 m2, en zou dus volgens Belgische normen niet in aanmerking komen voor een geneesmiddel dat zowel reno- als cardiovasculaire protectieve effecten heeft. Met een risicoreductie van 30 % in hartfalengerelateerde hospitalisaties is de vraag naar kosteneffectiviteit snel beantwoord.

Tot slot blijven wij uitkijken naar bijkomend onderzoek omtrent het exacte werkingsmechanisme van SGLT2-inhibitoren. Het is duidelijk dat de effecten verder gaan dan louter diurese en natriurese (zonder reflectoire RAAS-activatie). Enkele belangrijke mechanismen die naar voren worden geschoven zijn o.a. antifibrotische en antiinflammatoire werking, verbreken van de negatieve cardiale-renale crosstalk bij hartfalen, beter cardiaal energiemetabolisme, voorkomen van ischemie en reperfusieschade, etc.⁶ More is yet to come …

Referenties

1. McMurray, J.J.V., Solomon, S.D., Inzucchi, S.E., et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med, 2019, 381, 1995-2008.
2. Packer, M., Anker, S.D., Filippatos, G., et al. Cardiovascular and renal outcomes with Empaglifozin in heart failure. N Engl J Med, 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2022190.
3. Zannad, F., Ferreira, J.P., Pocock, J.C., et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a metaanalysis of the EMPEROR-Reduced and DAPAHF trials. The Lancet, 2020, 396, 819-829.
4. Scheen, A.J. Implicaties voor cardiologen van cardiovasculaire studies bij type 2-diabetes. Tijdschr Cardiol, 2019, 6, 17-28.
5. Vrints, C. Is de cardioloog klaar voor de paradigmashift in de behandeling van diabetes mellitus type 2? Tijdschr Cardiol, 2019, 4, 3-4.
6. Lopaschuk, G.D., Verma, S. Mechanisms of Cardiovascular Benefits of Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) Inhibitors A State-of-the-Art Review. JACC: Basic to translational science, 2020, 5 (6), 632-644.