BSC-congresverslag - sessie 25

Cardiovasculaire aandoeningen zijn wereldwijd de belangrijkste oorzaak van mortaliteit en morbiditeit. Ze worden enerzijds veroorzaakt door risicofactoren die niet modificeerbaar zijn (zoals leeftijd, geslacht, erfelijkheid en ras), maar ook door goed gekende modificeerbare risicofactoren, met name arteriële hypertensie, hypercholesterolemie, roken, sedentaire levensstijl, diabetes en obesitas.

Wereldwijd groeit de epidemie van obesitas (naar schatting zal het aantal volwassenen met obesitas tegen 2030 gegroeid zijn tot 1 miljard), type 2-diabetes (T2DM) (naar schatting zullen tegen 2045 700 miljoen volwassenen lijden aan diabetes) en cardiovasculaire aandoeningen. Er bestaat een sterke epidemiologische link tussen deze drie aandoeningen, zeker omdat deze drie aandoeningen multipele overlappende risicofactoren delen. De kans op het ontwikkelen van diabetes mellitus is groter bij vrouwen met overgewicht of obesitas dan bij mannen. Obesitas verhoogt op zijn beurt het risico op de andere modificeerbare risicofactoren, maar zelfs in afwezigheid van deze andere risicofactoren verhogen overgewicht en obesitas het risico op coronairlijden, cerebrovasculaire aandoeningen en hartfalen met bewaarde ejectiefractie (HFpEF)¹ (figuur 1 en 2). Hetzelfde geldt voor T2DM met een risico op cardiovasculaire aandoeningen dat meer dan 20 % hoger ligt in vergelijking met controles zonder T2DM.

De laatste jaren is er meer aandacht voor de gemeenschappelijke pathofysiologische mechanismen en interacties bij het ontstaan van obesitas, diabetes, chronische nierinsufficiëntie en cardiovasculaire aandoeningen, wat heeft geleid tot een nieuw concept: het 'cardiorenaalmetabool syndroom' (CRM-syndroom).³ Het gaat hier om een pathofysiologisch concept dat veel complexer blijkt dan eerder vermoed. Centraal hierin staat disfunctioneel metabool actief vetweefsel dat inflammatie en oxidatieve stress veroorzaakt met als gevolg endotheeldisfunctie, plaquevorming, atherosclerose en trombose (figuur 3). Het gaat hier niet enkel om visceraal vet dat 'lipotoxisch' is, maar ook om myocardiaal, perivasculair, pancreatisch en hepatisch vet. Er blijkt hierbij een duidelijk verschil te bestaan tussen magere vetcellen die eerder anti-inflammatoir werken en obese hypertrofe vetcellen, die duidelijk pro-inflammatoir zijn. Bijna alle orgaansystemen worden hierdoor beïnvloed met uiteindelijk een belangrijke impact op morbiditeit en mortaliteit.

Onze job als arts in de aanpak van dit CRM-syndroom moet holistisch en multifactorieel zijn, waarbij in eerste instantie een gezonde levensstijl met aandacht voor voldoende lichaamsbeweging en spierversterking essentieel blijft naast een goede glycemie-, bloeddruk-, en lipidencontrole. De laatste jaren hebben zowel de SGLT2-inhibitoren (sodiumglucose-cotransporter 2-inhibitoren) als de GLP1-RA (glucagonachtige peptide-1-receptoragonisten) gunstige resultaten aangetoond op zowel cardiovasculaire (myocardinfarct, perifeer vaatlijden en hartfalen) als renale eindpunten.

De GLP1-receptoren bevinden zich niet enkel in de pancreas, maar in het hele gastro-intestinale stelsel en ook in de hersenen, het hart, de nieren en de longen. Hierdoor leidt voedselinname niet enkel tot insulinesecretie vanuit de pancreas, maar zijn er ook directe effecten op de hersenen. Het gewichtsverlies dat optreedt bij patiënten die worden behandeld met GLP1-RA wordt dus niet enkel veroorzaakt door de nevenwerkingen die optreden (zoals diarree, nausea en braken) als gevolg van deze therapie, maar ook door een direct effect via de hersenen op de eetlust. Al de negatieve effecten ten gevolge van inflammatie in het CRM-syndroom zoals hoger beschreven in dit artikel, worden ten gunste beïnvloed door de GLP1-RA: inflammatie neemt af, plaques worden stabieler, er treedt vasodilatatie op, de endotheeldisfunctie neemt af en er is een afname van de tromboseneiging. De titers die kunnen worden bereikt in het bloed na injectie met GLP1-RA zijn meer dan een honderdmaal hoger dan deze die fysiologisch aanwezig zijn in het lichaam. Momenteel zijn er zes GLP1-RA goedgekeurd voor de behandeling van T2DM, met name semaglutide, liraglutide, dulaglutide, lixisenatide, exenatide en tirzepatide. Tirzepatide heeft als enige product niet enkel een GLP1-effect, maar ook een effect op glucoseafhankelijke insulinetrope peptides. Van deze GLP1-RA mogen enkel liraglutide, semaglutide en tirzepatide worden gebruikt voor de behandeling van obesitas, waarvan er voorlopig in België in deze indicatie geen enkele wordt terugbetaald.

Semaglutide is een humane GLP1-RA, met enkele lichte wijzigingen waardoor het peptide minder snel wordt afgebroken door DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) en sterker bindt aan albumine in het bloed. Hierdoor blijft het subcutane analoog tot meer dan zeven dagen aanwezig in het lichaam, waar de natuurlijke variant reeds na enkele minuten is afgebroken. De HbA1c-daling die in de studies werd gezien, is over de hele lijn krachtiger dan de alternatieve klassieke glucoseverlagende behandelingen waarmee de GLP1-RA werden vergeleken. Bovendien bleken deze patiënten met T2DM vijf tot tien kilogram gewicht te verliezen. Hieruit rees de vraag naar het effect op het cardiovasculaire risico bij deze patiënten. Intussen weten we uit een meta-analyse van meer dan 60 000 patiënten dat de GLP1-RA die we vandaag kennen over de hele lijn het risico op overlijden, hospitalisatie voor hartfalen en nierfunctieachteruitgang bij patiënten met T2DM significant reduceren.⁴

Alle hogervermelde resultaten hebben betrekking op patiënten met T2DM, maar wat met patiënten die obees zijn zonder glucose-intolerantie of T2DM? Ook deze patiënten hebben, zoals reeds eerder in dit artikel vermeld, een verhoogd cardiovasculair risico en moeten agressief worden behandeld. De STEP-trials in deze patiëntengroep, waarin het effect van semaglutide aan een 'obesitas-dosis' (2,4 mg subcutaan één keer per week) werd geanalyseerd, kon opnieuw een duurzame gewichtsdaling aantonen tot 17 % over een follow-up van maximaal 68 weken. De SELECT-trial⁵ kon bovendien illustreren dat naast een duurzaam gewichtsverlies bij patiënten met overgewicht of obesitas zonder T2DM met een gekende cardiovasculaire voorgeschiedenis, het risico op cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct of cerebrovasculair accident werd gereduceerd met 20 %. Het mechanisme verloopt opnieuw onder andere via de beïnvloeding van inflammatie, met ook het aantonen van een daling van het hsCRP (hoogsensitief CRP).

Uiteindelijk gebeurden met de STEP-HFpEF-trial⁶ en de STEP-HFpEF-DM-trial⁷ ook de eerste studies met semaglutide bij patiënten met HFpEF. Beide konden opnieuw een gewichtsdaling aantonen, met een daling van de hartfalengerelateerde symptomen via de KCCQ-CSS-questionnaire - waarbij we ons wellicht de vraag kunnen stellen of dit gunstige effect op subjectief functioneren voortkomt uit de gewichtsdaling dan wel een rechtstreekse impact op het hartfalen. De toekomst zal moeten uitwijzen of de evidentie voor patiënten met hartfalen verder zal worden uitgebreid met harde eindpunten.

Als gevolg van deze evidentie wordt in de ESC-richtlijnen 2024 over chronische coronaire syndromen aanbevolen om een GLP1-RA te starten bij patiënten met T2DM en chronische coronaire syndromen (klasse I-aanbeveling), maar ook te overwegen bij patiënten met overgewicht of obesitas (BMI > 27 kg/m²) zonder T2DM met een chronisch coronair syndroom (klasse IIa-aanbeveling).²

Referenties

1. Pandey, A., Patel, K.V., Vaduganathan, M., Sarma, S., Haykowsky, M.J., Berry, J.D. et al. Physical Activity, Fitness, and Obesity in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC, 2018, 6 (12), 975-982.
2. Vrints, C., Andreotti, F., Koskinas, K.C., Rossello, X., Adamo, M., Ainslie, J. et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J, 2024, 45 (36), 3415-3537.
3. Ndumele, C.E., Neeland, I.J., Tuttle, K.R., Chow, S.L., Mathew, R.O., Khan, S.S. et al. A synopsis of the Evidence for the Science and Clinical Management of Cardiovascular- Kidney-Metabolic (CKM) Syndrome: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation, 2023, 148 (20), 1636-1664.
4. Sattar, N., Lee, M.M.Y., Kristensen, S.L., Branch, K.R.H., Del Prato, S., Khurmi, N.S. et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol, 2021, 9 (10), 653-662.
5. Lincoff, A.M., Brown-Frandsen, K., Colhoun, H.M., Deanfield, J., Emerson, S.S., Esbjerg, S. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med, 2023, 389 (24), 2221-2232.
6. Kosiborod, M.N., Abilstrom, S.Z., Borlaug, B.A., Butler, J., Rasmussen, S., Davies, M. et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med, 2023, 389 (24), 1069-1084.
7. Kosiborod, M.N., Petrie, M., Borlaug, B.A., Butler, J., Davies, M.J., Hovingh, K. et al. Semaglutide in Patients with Obesity- Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2024, 390 (15), 1394-1407.