Aortaklepstenose is de meest frequente kleppathologie. In veruit de meeste gevallen wordt ze veroorzaakt door progressieve calcificatie van de klep en manifesteert ze zich op hoge leeftijd. De prevalentie van matige tot ernstige stenose wordt geschat op 3 tot 5 % bij patiënten > 75 jaar. Ongeveer de helft van de patiënten met een ernstige stenose heeft geen gerelateerde klachten op het ogenblik dat de diagnose wordt gesteld. Zodra symptomen optreden, is de prognose slecht met gerapporteerde mortaliteit tot 50 % na één jaar en 90 % na vijf jaar.^1,2 De Europese richtlijnen geven bijgevolg een klasse I-indicatie voor aortaklepvervanging in dergelijke gevallen. Bij asymptomatische patiënten met ernstige stenose is een ingreep geïndiceerd bij een gedaalde linkerventrikel (LV)-ejectiefractie (< 50 %), een afwijkende inspanningstest, zeer ernstige of snel evoluerende stenose, uitgesproken klepverkalking of bij zeer hoge (NT-pro)BNP-waarden.³

Het is belangrijk te beseffen dat het optreden van symptomen en de reductie van de LV-ejectiefractie zeer laat optreden in het ziekteproces. De chronische drukoverbelasting van het LV geeft aanleiding tot hypertrofie van het myocard om de wandspanning onder controle te houden. Hoewel dit op korte termijn een gunstig effect is, zal na verloop van tijd het myocard stijver worden en zullen de intracavitaire vullingsdrukken oplopen. Progressieve verdikking van de hartspier zal leiden tot malperfusie door supply-demand mismatch met celdood en activatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem tot gevolg. Dit geeft op zijn beurt aanleiding tot het rekruteren van fibroblasten en het ontstaan van fibrose. Hierbij onderscheidt men enerzijds potentieel reversibele diffuse interstitiële fibrose en anderzijds focale replacement fibrose. Deze laatste vorm is irreversibel en geeft aanleiding tot onherstelbare myocardschade en - indien te ver gevorderd - permanente myocarddisfunctie.⁴

Dankzij meer geavanceerde echocardiografische technieken (bijvoorbeeld globale longitudinale strain en myocardial work) en cardiale magnetische resonantie (CMR), kan deze subklinische myocardschade vroegtijdig worden opgespoord. Vooral CMR is in deze context interessant omdat de techniek toelaat fibrose rechtstreeks te visualiseren en te kwantificeren. Observationele data legden een duidelijke link tussen de graad van fibrose en het risico op decompensatie en mortaliteit.⁵ Bij meer dan 50 % van de patiënten die een ingreep ondergaan wegens ernstige aortaklepstenose is reeds significante myocardfibrose aanwezig en in een substantieel deel van hen blijft deze fibrose na de interventie detecteerbaar.⁶ Dit laatste impliceert dat indien - conform de meest recente richtlijnen - een aortaklepinterventie wordt verricht, bij een deel van de patiënten reeds onherstelbare myocardschade is opgetreden.

Bij de evaluatie van een patiënt met een aortaklepstenose is het essentieel om naast kwantificatie van de stenosegraad ook het effect van de klepvernauwing op de structuur en functie van het hart in toto in kaart te brengen. In de literatuur gebruikt men hiervoor vaak de (niet helemaal logisch klinkende) term extravalvular cardiac damage. Généreux en collega's definieerden vijf stadia van cardiale schade gebaseerd op de data van de PARTNER 2-studie: stadium 0, geen schade; stadium 1, systolische LV-disfunctie en/of -hypertrofie; stadium 2, linkeratriumdilatatie, atriale fibrillatie en/of ≥ matige mitralisklepinsufficiëntie; stadium 3, pulmonale hypertensie en/of ≥ matige tricuspidalisklepinsufficiëntie; stadium 4, rechterventrikelfalen.⁷ Observationele trials toonden aan dat de meerderheid van patiënten (ongeveer 40 %) die een aortaklepvervangende ingreep onderging zich reeds in stadium 2 bevond. Slechts 3 % had geen hartschade (stadium 0). In een recente studie werd de intuïtief aanvoelende correlatie tussen extravalvular cardiac damage en de vijfjaarsmortaliteit duidelijk aangetoond en de voorspellende waarde bleek superieur ten opzichte van hemodynamische parameters, zoals de transvalvulaire drukgradiënt en het berekende klepoppervlak. Een minstens even belangrijke bevinding was dat het stadium na de klepvervanging meestal ongewijzigd bleef. Bij 16 % van de patiënten werd een verbetering opgetekend, maar in 27 % zag men een verdere achteruitgang.^8,9

Op basis van het bovenstaande kan men afleiden dat 1) in de huidige klinische praktijk patiënten met ernstige aortaklepstenose vaak in een zeer laat ziektestadium worden behandeld, 2) dat vroegtijdige aortaklepvervanging hartschade kan vermijden (of beperken) waardoor de prognose (vermoedelijk) verbetert, en 3) dat bepaling van het stadium van extravalvular cardiac damage kan helpen om patiënten waar vroegtijdige aortaklepvervanging aangewezen is te identificeren (figuur 1).

Het behandelen van een asymptomatische patiënt met een ernstige aortaklepstenose blijft desalniettemin een topic van discussie. Het risico op potentiële hartschade en plotse dood bij een afwachtend beleid moet immers zeer zorgvuldig worden afgewogen ten opzichte van de potentiële verwikkelingen van een heelkundige of percutane klepvervanging. Hierbij moet niet alleen rekening gehouden worden met acute peri-operatieve of procedurele complicaties (bijvoorbeeld bloeding, voorkamerfibrillatie en nierfalen), maar ook met problemen die zich op lange termijn kunnen manifesteren (bijvoorbeeld endocarditis, moeilijker coronaire toegang, pacemakernood, kleptrombose en -degeneratie). Aangezien observationeel onderzoek aantoonde dat het risico op plotse dood bij conservatief behandelde patiënten laag is (ongeveer 1 % per jaar), geven de richtlijnen nog steeds de voorkeur om een ingreep uit te stellen tot het ogenblik dat symptomen optreden of er evidentie is van LV-disfunctie (cfr. supra). Bovendien zijn momenteel geen data beschikbaar die de onomstotelijke superioriteit van vroegtijdige behandeling aantonen.^3,10

De RECOVERY-trial was de eerste gerandomiseerde studie die een significant lagere mortaliteit en minder hospitalisaties wegens acuut hartfalen aantoonde bij asymptomatische patiënten die vroegtijdig een chirurgische aortaklepvervanging ondergingen, in vergelijking met conservatieve opvolging.¹¹ Ook de AVATAR-trial, waarvan recent de vijfjaarsresultaten werden gepubliceerd, kwam tot dezelfde conclusie.¹² Beide studies werden echter bekritiseerd wegens de kleine steekproefgrootte met inclusie van overwegend jonge patiënten (respectievelijk 64 en 68 jaar gemiddeld) met een laag operatief risico en doorgaans een zeer ernstige aortaklepstenose (gemiddelde transvalvulaire drukgradiënt van resp. 63 en 51 mmHg). Bovendien had meer dan de helft van de patiënten in de RECOVERY-trial een bicuspide klep. Het is dan ook de vraag in hoeverre de resultaten van beide studies geëxtrapoleerd kunnen worden naar de meer voorkomende groep van oudere, vaak kwetsbare patiënten met meerdere comorbiditeiten.

Begin dit jaar werden de resultaten van de EARLY TAVR-trial gepubliceerd. Dit is de grootste gerandomiseerde studie tot op heden die de outcome na vroegtijdige aortaklepvervanging (in deze studie enkel TAVR) vergeleek met een watchful waiting-strategie bij asymptomatische patiënten met een ernstige aortaklepstenose. Na twee jaar follow-up bleek vroegtijdige TAVR superieur wat betreft het primaire samengestelde eindpunt van mortaliteit, stroke en opname voor cardiovasculaire redenen. Dit resultaat werd echter voornamelijk gedreven door een sterke reductie in hospitalisatienood. Het verschil in mortaliteit en stroke was eerder gering.¹³ Een opvallende vaststelling in deze studie was dat een kwart van de patiënten in de conservatieve arm binnen de zes maanden na randomisatie een ingreep onderging. Na twee jaar was dit al 71 %. Deze bevinding roept terecht de vraag op waarom klepvervanging zou worden uitgesteld indien deze op korte termijn toch noodzakelijk blijkt, zeker omdat dit in de EARLY TAVR-trial in ongeveer een derde van de gevallen naar aanleiding van een episode van acute decompensatie met opnamenood gebeurde. Dit is een klinisch zeer relevante vaststelling. Studies toonden in het verleden immers aan dat hospitalisatie wegens hartfalen sterk gecorreleerd is met een minder goede prognose. Een andere belangrijke opmerking is dat in de studie de conversie van watchful waiting naar klepinterventie zeer snel gebeurde (doorgaans binnen de drie maanden). Aangezien dit in de dagelijkse praktijk moeilijk te evenaren is, zou de outcome van een afwachtend beleid in de realiteit mogelijk minder gunstig kunnen zijn dan wat in de EARLY TAVR-trial werd gerapporteerd.¹⁴

Ongeveer gelijktijdig verschenen de resultaten van de EVOLVED-trial. In deze studie werden 224 asymptomatische patiënten met een ernstige aortaklepstenose en een bewaarde LV-ejectiefractie geïncludeerd, maar mét gedocumenteerde myocardschade. Alle patiënten hadden een afwijkend ecg of een gestegen hoogsensitief-troponinewaarde én myocardfibrose vastgesteld met CMR. Er werd - enigszins onverwacht - geen significant verschil opgetekend wat het primaire samengestelde eindpunt van mortaliteit van alle oorzaken en ongeplande hartfalenhospitalisatie betreft na een gemiddelde follow-up van 42 maanden tussen patiënten die vroegtijdig een aortaklepvervanging ondergingen en degenen die conservatief werden behandeld. Net als in EARLY TAVR toonde ook deze studie wel een significante reductie van de hospitalisatienood bij patiënten in de interventiegroep aan.¹⁵ Een belangrijke kanttekening is dat er in de 'vroegtijdige' behandelingsarm gemiddeld vijf maanden vestreken tussen randomisatie en klepinterventie. Zes patiënten in deze groep waren reeds overleden alvorens klepvervanging kon worden verricht. De doodsoorzaak werd in de publicatie niet nader gespecificeerd.

Een meta-analyse van de hiervoor aangehaalde gerandomiseerde studies werd in maart dit jaar gepubliceerd. Na een gemiddelde follow-up van 4,1 jaar werden significant minder patiënten in de interventie-arm gehospitaliseerd wegens hartfalen of een cardiovasculair event. Bovendien werden er ook significant minder strokes gerapporteerd (figuur 2).¹⁶ Deze laatste bevinding is bijzonder interessant, aangezien het een van de meest gevreesde verwikkelingen is van aortaklepvervanging (zowel heelkundig als percutaan) en momenteel een van de redenen is om een ingreep bij een asymptomatische patiënt met bewaarde LV-functie uit te stellen. Hoewel de meta-analyse geen verschil in mortaliteit van alle oorzaken en cardiovasculaire mortaliteit kon aantonen, zet het resultaat van de studie het aloude therapeutische paradigma van asymptomatische patiënten met ernstige aortaklepstenose wel ter discussie. Waarom zou men immers een ingreep uitstellen als deze op korte termijn toch noodzakelijk blijkt, acuut hartfalen en hospitalisatie kan vermijden, en het risico op stroke bovendien reduceert?^17,18

Zoals zo vaak het geval is in de geneeskunde, is het zelden een zwart-wit verhaal. Zowel klinische als anatomische factoren, evenals de voorkeur van de patiënt, moeten zorgvuldig in overweging worden genomen. Uiteindelijk bepalen deze elementen gezamenlijk het therapeutisch plan. De meest recente gegevens suggereren dat vroegtijdige klepvervanging de voorkeur heeft boven een afwachtend beleid, in het bijzonder bij gezonde en fitte patiënten. In aanwezigheid van significante comorbiditeit (bv. ≥ stadium 3 chronisch nierfalen, ernstig chronisch obstructief longlijden …), frailty en bij ongunstige anatomie (bv. ernstig perifeer vaatlijden met accessproblematiek voor TAVR) zijn de resultaten van vroegtijdige interventie minder overtuigend (figuur 3). Het laatste woord over dit interessante topic is bijgevolg nog zeker niet gezegd en geschreven. Verschillende studies (zoals EASY AS, DANAVR en ESTIMATE) zijn momenteel lopende. De resultaten worden de komende jaren verwacht en zullen ongetwijfeld meer duidelijkheid verschaffen over de optimale behandeling van dergelijke patiënten. Het valt af te wachten of de recentste gegevens reeds aanleiding zullen geven tot herziening van de richtlijnen voor de behandeling van valvulair hartlijden, die deze zomer op het ESC-congres in Madrid zullen worden gepresenteerd.

Referenties

1. Otto, C.M., Prendergast, D.M. Aortic-valve stenosis - form patients at risk tot severe valve obstruction. N Engl J Med, 2014, 371 (8), 744-756.
2. Bonow, R.O., Leon, M.B., Doshi, D., Moat, N. Management strategies and future challenges for aortic valve disease. Lancet, 2016, 387 (10025), 1312-1323.
3. Vahanian, A., Beyersdorf, F., Praz, F., Milojevic, M., Baldus, S. et al. 2021 ESC/ EACTS guidelines for management of valvular heart disease. Eur Heart J, 2022, 43 (7), 561-632.
4. Bonow, R.O. Myocardial fibrosis and timing of intervention for aortic stenosis. JAMA, 2025, 333 (3), 207-209.
5. Thornton, G.D., Vassiliou, V.S., Musa, T.A., Aziminia, N., Neil, C. et al. Myocardial scar and remodelling predict long-term mortality in severe aortic stenosis beyond 10 years. Eur Heart J, 2024, 45 (22), 2019-2022.
6. Treibel, T.A., Kozor, R., Schofield, R., Benedetti, G., Fontana, M. et al. Reverse myocardial remodeling following valve replacement in patients with aortic stenosis. J Am Coll Cardiol, 2018, 71 (8), 860-871.
7. Généreux, P., Pibarot, P., Redfors, B., Mack, M.J., Makkar, R.R. et al. Staging classification of aortic stenosis based on the extent of cardiac damage. Eur Heart J, 2017, 38 (45), 3351-3358.
8. Nakase, M., Tomii, D., Heg, D., Praz, F., Stortecky, S. et al. Long-Term Impact of Cardiac Damage Following Transcatheter Aortic Valve Replacement. JACC Cardiovasc Interv, 2024, 17 (8), 992-1003.
9. Pibarot, P. Cardiac damage staging in aortic stenosis - ready for prime time. JACC Cardiovasc Interv, 2024, 17 (8), 1004-1006.
10. Maznyczka, A., Prendergast, B., Dweck, M., Windecker, S., Généreux, P. et al. Timing of aortic valve intervention in the management of aortic stenosis. JACC Cardiovasc Interv, 2024, 17 (21), 2502-2514.
11. Kang, D.H., Park, S.J., Lee, S.A., Lee, S., Kim, D.H. et al. Early surgery or conservative care for asymptomatic aortic stenosis. N Engl J Med, 2020, 382 (2), 111-119.
12. Banovic, M., Putnik, S., Da Costa, B.R., Penicka, M., Deja M.A. et al. Aortic valve replacement vs. conservative treatment in asymptomatic severe aortic stenosis: longterm follow-up of the AVATAR trial. Eur Heart J, 2024, 45 (42), 4526-4535.
13. Généreux, P., Schwartz, A., Oldemeyer, J.B., Pibarot, P., Cohen, D.J. et al. Transcatheter aortic-valve replacement for asymptomatic severe aortic stenosis. N Engl J Med, 2025, 392 (3), 217-227.
14. Blankenberg, S. Asymptomatic severe aorticvalve stenosis - to wait or not to wait. N Engl J Med, 2025, 392 (3), 278-279.
15. Loganath, K., Craig, N.J., Everett, R.J., Bing, R., Tsampasian, V. et al. Early intervention in patients with asymptomatic severe aortic stenosis and myocardial fibrosis: the EVOLVED randomized clinical trial. JAMA, 2025, 333 (3), 213-221.
16. Généreux, P., Banovic, M., Kang, D.H., Giustino, G., Prendergast, B.D. et al. Aortic valve replacement vs clinical surveillance in asymptomatic severe aortic stenosis: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol, 2025, 85 (9), 912-922.
17. Ahmad, Y., Reddy, R.K., Howard, J.P. Early aortic valve replacement for asymptomatic severe aortic stenosis: new treatment paradigms. J Am Coll Cardiol, 2025, 85 (9), 923-925.
18. Lindman, B.R., Braunwald, E., Pellikka, P.A. Aortic valve replacement for asymptomatic severe aortic valve stenosis - the time has come. JAMA, 2025, online ahead of print.