ESC-richtlijnen - Plaats van bètablokkers?

De Europese Vereniging voor Cardiologie heeft in 2024 een update van haar richtlijnen voor de behandeling van hypertensie gepubliceerd. Het document is opgesteld onder leiding van de Europese Vereniging voor Cardiologie met toestemming en goedkeuring van de Europese Vereniging voor Endocrinologie en de Europese Organisatie van cerebrovasculaire accidenten.¹ De tekst telt 106 pagina's en 1021 referenties. We vatten hier alle punten samen die te maken hebben met bètablokkers in die richtlijnen. Bètablokkers zijn in bepaalde omstandigheden een uitgelezen keuze, met name bij angina pectoris, hartfalen, na een myocardinfarct en om de hartfrequentie te controleren. We bespreken de voor- en nadelen van bètablokkers in specifieke situaties zoals zwangerschap, bij oudere en fragiele patiënten, in geval van aortakleplijden, voor en tijdens een heelkundige ingreep en tot slot bij geneesmiddelresistente hypertensie. Bètablokkers vormen evenwel een heterogene klasse. Hun veiligheid en effect op patiënten met bijvoorbeeld erectiestoornissen of diabetes verschillen naargelang van hun selectiviteit en vaatverwijdende eigenschappen.

Bij het starten van een bloeddrukverlagende behandeling (figuur 1)

De belangrijkste antihypertensiva waarvan duidelijk is bewezen dat ze het risico op cardiovasculaire accidenten verlagen, zijn angiotensineconverterendenzymremmers, angiotensine II-receptorantagonisten (ARA), dihydropyridinecalciumantagonisten, diuretica (thiazide- en verwante diuretica zoals hydrochloorthiazide, chloortalidon en indapamide) en bètablokkers.

De eerste vier farmacotherapeutische categorieën hierboven worden als eerstelijnstherapie aanbevolen bij de behandeling van hypertensie in de algemene bevolking. Bètablokkers worden bij voorkeur in specifieke indicaties toegevoegd, met name angina pectoris, hartfalen, na een myocardinfarct of om de hartfrequentie te controleren. In die indicaties vormen ze de hoeksteen van de behandeling.^1-3 De voorkeur gaat daarbij uit naar bètablokkers van de tweede generatie (cardioselectieve) en vooral van de derde generatie (vaatverwijdende). Bètablokkers zijn minder effectief bij de preventie van een cerebrovasculair accident dan ACE-remmers, ARA, calciumantagonisten en diuretica, en ze worden ook vaker stopgezet wegens bijwerkingen.^4,5 Bètablokkers en diuretica, vooral in combinatie, veroorzaken gemakkelijker diabetes bij gepredisponeerde patiënten.^6,7 Blokkers van het renine-angiotensinesysteem en calciumantagonisten blijken ook beter te zijn bij de preventie van verergering van eindorgaanaantasting dan bètablokkers. Ook bij patiënten met een geïsoleerde systolische hypertensie of meer in het algemeen bij patiënten met stijve slagaders is het beter om bètablokkers te mijden aangezien die het slagvolume verhogen (doordat de hartfrequentie daalt).⁸

De belangrijkste klassen van antihypertensiva (ACE-remmers, ARA, dihydropyridinecalcium-antagonisten, diuretica en bètablokkers) in monotherapie verlagen de bloeddruk al bij al in dezelfde mate.^9,10 Een standaarddosering van die vijf klassen verlaagt de bloeddruk met ongeveer 9/5 mmHg bij meting in de praktijkruimte en met 5/3 mmHg bij ambulante bloeddrukmeting. 11 De bloeddrukverlagende werking kan gaandeweg afzwakken. Op korte termijn kan een combinatie van bijvoorbeeld drie antihypertensiva in de helft van de standaarddosering de bloeddruk bij meting in de praktijkruimte met tot 20/11 mmHg verlagen.^11,12 Bètablokkers vormen geen eerstelijnstherapie (tenzij in de bovenvermelde specifieke indicaties). Dat is niet omdat ze de bloeddruk minder goed verlagen (en dat geldt vooral voor vaatverwijdende bètablokkers)¹³, maar omdat ze de incidentie van cardiovasculaire accidenten (en met name cerebrovasculair accident) minder goed verlagen bij patiënten met hypertensie, en omdat ze minder goed worden verdragen.^14-17 Cardioselectieve bètablokkers kunnen evenwel in lage dosering worden gebruikt bij patiënten met een chronisch astma, net zoals ze worden gebruikt bij patiënten met hartfalen die ook astma hebben.^18,19

Erectiestoornissen

De oudere antihypertensiva (waaronder diuretica, bètablokkers en centraal werkende antihypertensiva) veroorzaken erectiestoornissen.²⁰ De nieuwere antihypertensiva hebben neutrale effecten.²¹ Angiotensine II-receptorantagonisten zouden een heilzaam effect kunnen hebben op de erectiele functie.²²

Zwangerschap

Bij de behandeling van lichte hypertensie tijdens de zwangerschap (bloeddruk op spreekuur: 140-159/90-109 mmHg) worden remmers van het renine-angiotensinesysteem (ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten) niet aanbevolen omdat ze nefaste effecten hebben op de foetus en de pasgeborene. De voorkeur gaat dan uit naar bètablokkers (we hebben vooral informatie over labetalol, een niet-selectieve bètablokker, die in hogere dosering ook werkt als een alfablokker; metoprolol en bisoprolol zouden ook veilig zijn). Dihydropyridinecalciumantagonisten zijn ook geschikt (het meeste onderzoek is verricht met nifedipine, dat als eerste keuze wordt beschouwd, maar je kan ook felodipine, nitrendipine, amlodipine en isradipine voorschrijven).^23,24 Volgens een meta-analyse zijn bètablokkers en calciumantagonisten beter bij de preventie van ernstige hypertensie dan methyldopa.²⁵ Atenolol is te mijden omdat het de foetale groei vertraagt.^26,27 Methyldopa zou het risico op postpartale depressie verhogen. Daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden tijdens en na de bevalling.²⁸ Vaak wordt hydralazine gebruikt om een ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap te behandelen, met name intraveneus tijdens een ziekenhuisopname wegens hypertensie.^29-31 De werkzaamheid ervan in die context is goed gedocumenteerd. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van thiazidediuretica tijdens de zwangerschap. Andere diuretica zoals furosemide zijn niet gecontra-indiceerd en kunnen in specifieke situaties noodzakelijk zijn.³²

Oude en fragiele patiënten

Wat is de plaats van bètablokkers bij het starten van een bloeddrukverlagende behandeling bij hoogbejaarde of fragiele patiënten? Je moet die patiënten goed uitleggen wat de voordelen en de risico's zijn van het starten van een bloeddrukverlagende behandeling en je moet daarbij ook rekening houden met hun voorkeur. 18 van de 34 richtlijnen over hypertensie pleiten voor een systolische bloeddruk lager dan 150 mmHg bij oude en/of fragiele patiënten. Vier richtlijnen raden aan de bloeddruk te verlagen tot zelfs < 130 of 120 mmHg.³³ Je kan starten met een langwerkende dihydropyridinecalciumantagonist.^34,35 Om een optimale bloeddrukcontrole te verkrijgen, kan je er een ACE-remmer aan toevoegen, of een angiotensine II-receptorantagonist als een ACE-remmer gecontra-indiceerd is. Daarna schrijf je best een thiazidediureticum in lage dosedosering of een verwant diureticum voor tenzij er een specifieke contra-indicatie is wegens jicht, orthostatische hypotensie en urinelozingsproblemen (met inbegrip van mictiesyncope).^34,35 Bètablokkers worden minder aanbevolen omdat ze de hartfrequentie verlagen, vermoeidheid veroorzaken en de polsdruk verhogen, wat slecht wordt gecompenseerd door rigide centrale slagaders. Vaatverwijdende bètablokkers en directe vaatverwijders zoals hydralazine en minoxidil verhogen het risico op orthostatische hypotensie. Hoewel studies tegenstrijdige resultaten hebben opgeleverd,³⁶ worden alfablokkers ook als minder wenselijk beschouwd omdat ze het risico op orthostatische hypotensie en vallen bij hoogbejaarde patiënten (≥ 85 jaar) zouden verhogen.^37,38 Vooral alfa₁-blokkers (bv. doxazosine, prazosine, tamsulosine en terazosine, die ook worden gebruikt om prostaatproblemen te behandelen) veroorzaken orthostatische hypotensie.³⁹

Bij aortaklepstenose

Het is belangrijk te onthouden dat hypertensie bij patiënten met een aortaklepstenose een invloed heeft op de inplanting van de aorta, de aortaklep en de linkerventrikelfunctie.⁴⁰ Deze subgroep krijgt bij voorkeur een angiotensine II-receptorantagonist of een ACE-remmer voorgeschreven. Je kan er een bètablokker aan toevoegen als de bloeddruk hoger blijft dan 140/90 mmHg.^41,42 Bij patiënten met een marfansyndroom kan profylactische toediening van een angiotensine II-receptorantagonist, een ACE-remmer of een bètablokker complicaties of een verdere verwijding van de aorta tegengaan.^43-46

Tijdens de perioperatieve fase

Wat antihypertensiva tijdens de perioperatieve fase betreft, is het niet nodig stelselmatig een bètablokker te starten.⁴⁷ Je kan voor een riskante niet-cardiale chirurgie een bètablokker voorschrijven bij patiënten met coronairlijden of myocardischemie⁴⁸ of bij patiënten die minstens twee significant verhoogde risicofactoren vertonen om de incidentie van perioperatief myocardinfarct te verlagen.⁴⁷ Patiënten die al een bètablokker innemen, nemen die het best verder tijdens de perioperatieve fase.⁴⁹

Bij resistente hypertensie

Als de bloeddruk niet onder controle komt met een drievoudige combinatietherapie in de maximale dosering die nog wordt verdragen (blokker van het renine-angiotensinesysteem, calciumantagonist en diureticum) en na evaluatie van de therapietrouw, spreken we van resistente hypertensie. Het is dan wenselijk die patiënten te verwijzen naar een gespecialiseerd centrum. Ook moet je overwegen spironolacton aan de behandeling toe te voegen.⁵⁰ Als spironolacton niet wordt verdragen, kan je eplerenon, een andere mineralocorticoïdereceptor- antagonist of een bètablokker (als die al niet geïndiceerd was) voorschrijven. Om de bloeddruk goed te doen dalen, moet je eplerenon allicht in een hogere dosering (50-200 mg) voorschrijven, want volgens een meta-analyse verlaagt eplerenon 25 mg/d de bloeddruk niet.⁵¹ Door de kortere werkingsduur van eplerenon (in vergelijking met die van spironolacton) moet dit bij de behandeling van hypertensie wellicht tweemaal per dag worden ingenomen. In plaats van een mineralocorticoïdereceptorantagonist als vierdelijnstherapie bij het verlagen van de bloeddruk kan je ook een bètablokker voorschrijven bij patiënten bij wie een bètablokker niet specifiek geïndiceerd zou zijn. Als je een bètablokker voorschrijft, verkies je best voor een vaatverwijdende, zoals labetalol, carvedilol of nebivolol.⁵² In het kader van resistente hypertensie blijken bètablokkers de bloeddruk minder goed te doen dalen dan spironolacton.⁵⁰ Denk eraan dat je een bètablokker nooit mag combineren met een niet-dihydropyridine calciumantagonist.

Conclusie

Uit dit gedetailleerde overzicht blijkt dat bètablokkers van de tweede generatie (cardioselectieve) en in het bijzonder bètablokkers van de derde generatie (vaatverwijdende) de voorkeur genieten bij het starten van een bloeddrukverlagende behandeling, met name in geval van angina pectoris, hartfalen, na een myocardinfarct of om de hartfrequentie te controleren. Bij patiënten met chronische astma mag je cardioselectieve bètablokkers voorschrijven in lage dosering. De nieuwe klassen van antihypertensiva, en dus de bètablokkers van de derde generatie, hebben neutrale effecten bij patiënten met erectiestoornissen. Als je een bètablokker voorschrijft bij resistente hypertensie, is eveneens een vaatverwijdende bètablokker (bv. labetalol, carvedilol of nebivolol) te verkiezen. Bij oude en fragiele patiënten verhogen vaatverwijdende bètablokkers echter het risico op orthostatische hypotensie. Tijdens de zwangerschap wordt vaak labetalol, een niet-selectieve bètablokker, die in hogere dosering ook een alfablokkerende werking heeft, voorgeschreven. Bij patiënten die niet-cardiale chirurgie moeten ondergaan, kan je een bètablokker toevoegen tijdens de perioperatieve fase. Dat is ook zo als de bloeddruk bij een patiënt met een aortaklepstenose niet onder controle komt met een angiotensine II-receptorantagonist of een ACE-remmer. In die laatste twee indicaties maken de ESC-richtlijnen geen onderscheid tussen bètablokkers van de tweede en de derde generatie.

Referenties

1. Ettehad, D., Emdin, C.A., Kiran, A., Anderson, S.G., Callender, T., Emberson, J. et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 2016, 387 (10022), 957-967.
2. Ziff, O.J., Samra, M., Howard, J.P., Bromage, D.I., Ruschitzka, F., Francis, D.P. et al. Beta-blocker efficacy across different cardiovascular indications: an umbrella review and meta-analytic assessment. BMC Med, 2020, 18 (1), 103.
3. Thomopoulos, C., Bazoukis, G., Tsioufis, C., Mancia, G. Beta-blockers in hypertension: overview and meta-analysis of randomized outcome trials. J Hypertens, 2020, 38 (9), 1669-1681.
4. Bradley, H.A., Wiysonge, C.S., Volmink, J.A., Mayosi, B.M., Opie, L.H. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens, 2006, 24 (11), 2131-2141.
5. Wiysonge, C.S., Bradley, H.A., Volmink, J., Mayosi, B.M., Opie, L.H. Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database Syst Rev, 2017, 1, CD002003.
6. Elliott, W.J., Meyer, P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet, 2007, 369, 201-207.
7. Schiffrin, E.L., Deng, L.Y. Comparison of effects of angiotensin I-converting enzyme inhibition and beta-blockade for 2 years on function of small arteries from hypertensive patients. Hypertension, 1995, 25, 699-703.
8. An, D.W., Hansen, T.W., Aparicio, L.S., Chori, B., Huang, Q-F., Wei, F-F. et al. Derivation of an outcome-driven threshold for aortic pulse wave velocity: an individual-participant meta-analysis. Hypertension, 2023, 80, 1949-1959.
9. Neaton, J.D., Grimm, R.H. Jr, Prineas, R.J., Stamler, J., Grandits, G.A., Elmer, P.J. et al. Treatment of mild hypertension study. Final results. Treatment of mild hypertension study research group. JAMA, 1993, 270 (6), 713-724.
10. Wu, J., Kraja, A.T., Oberman, A., Lewis, C., Ellison, R., Arnett, D. et al. A summary of the effects of antihypertensive medications on measured blood pressure. Am J Hypertens, 2005, 18, 935-942.
11. Law, M.R., Wald, N.J., Morris, J.K., Jordan, R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ, 2003, 326 (7404), 1427.
12. Paz, M.A., de-La-Sierra, A., Saez, M., Barcelo, M.A., Rodriguez, J.J., Castro, S. et al. Treatment efficacy of anti-hypertensive drugs in monotherapy or combination: ATOM systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials according to PRISMA statement. Medicine (Baltimore), 2016, 95 (30), e4071.
13. Morales-Salinas, A., Kones, R. Concerning the degradation of β-blocker use in the 2018 ESC/ESH hypertension guidelines. Eur Heart J, 2019, 40 (25), 2091.
14. Lindholm, L.H., Carlberg, B., Samuelsson, O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet, 2005, 366 (9496), 1545-1553.
15. Larochelle, P., Tobe, S.W., Lacourciere, Y. β-Blockers in hypertension: studies and meta-analyses over the years. Can J Cardiol, 2014, 30, S16.22.
16. Reboussin, D.M., Allen, N.B., Griswold, M.E., Guallar, E., Hong, Y., Lackland, D.T. et al. Systematic review for the 2017 ACC/AHA/ AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ ASPC/ NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension, 2018, 71 (6), e116.35.
17. Wright, J.M., Musini, V.M., Gill, R. First-line drugs for hypertension. Cochrane Database Syst Rev, 2018, 4 (4), CD001841.
18. Huang, K.Y., Tseng, P.T., Wu, Y.C., Tu, Y-K., Stubbs, B., Su, K-P. et al. Do betaadrenergic blocking agents increase asthma exacerbation? A network meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep, 2021, 11 (1), 452.
19. Bennett, M., Chang, C.L., Tatley, M., Savage, R., Hancox, R.J. The safety of cardioselective β1-blockers in asthma: literature review and search of global pharmacovigilance safety reports. ERJ Open Res, 2021, 7 (1), 00801-2020.
20. Kessler, A., Sollie, S., Challacombe, B., Briggs, K., Van Hemelrijck, M. The global prevalence of erectile dysfunction: a review. BJU Int, 2019, 124, 587-599.
21. Doumas, M., Douma, S. The effect of antihypertensive drugs on erectile function: a proposed management algorithm. J Clin Hypertens (Greenwich), 2006, 8 (5), 359-364.
22. Ismail, S.B., Noor, N.M., Hussain, N.H.N., Sulaiman, Z., Shamsudin, M.A., Irfan, M. Angiotensin receptor blockers for erectile dysfunction in hypertensive men: a brief meta-analysis of randomized control trials. Am J Mens Health, 2019, 13 (6).
23. Redman, C.W. Fetal outcome in trial of antihypertensive treatment in pregnancy. Lancet, 1976, 2 (7989), 753-756.
24. Cockburn, J., Moar, V.A., Ounsted, M., Redman, C.W. Final report of study on hypertension during pregnancy: the effects of specific treatment on the growth and development of the children. Lancet, 1982, 1 (8273), 647-649.
25. Abalos, E., Duley, L., Steyn, D.W., Gialdini, C. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev, 2018, 10 (10), CD002252.
26. Bellos, I., Pergialiotis, V., Papapanagiotou, A., Loutradis, D., Daskalakis, G. Comparative efficacy and safety of oral antihypertensive agents in pregnant women with chronic hypertension: a network meta-analysis. Am J Obstet Gynecol, 2020, 223 (4), 525-537.
27. Lydakis, C., Lip, G.Y., Beevers, M., Beevers, D.G. Atenolol and fetal growth in pregnancies complicated by hypertension. Am J Hypertens, 1999, 12 (6), 541-547.
28. Cifkova, R., Johnson, M.R., Kahan, T., Brguljan, J., Williams, B., Coca, A. et al. Peripartum management of hypertension: a position paper of the ESC Council on Hypertension and the European Society of Hypertension. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2020, 6 (6), 384-393.
29. Sridharan, K., Sequeira, R.P. Drugs for treating severe hypertension in pregnancy: a network meta-analysis and trial sequential analysis of randomized clinical trials. Br J Clin Pharmacol, 2018, 84 (9), 1906-1916.
30. Bhat, A.D., Keasler, P.M., Kolluru, L., Dombrowski, M.M., Palanisamy, A., Singh, P.M. et al. Treatment of acute-onset hypertension in pregnancy: a network metaanalysis of randomized controlled trials comparing anti-hypertensives and route of administration. Pregnancy Hypertens, 2023, 34, 74-82.
31. Ehikioya, E., Okobi, O.E., Beeko, M.A.E., Abanga, R., Abah, N.N.I., Briggs, L. et al. Comparing intravenous labetalol and intravenous hydralazine for managing severe gestational hypertension. Cureus, 2023, 15 (7), e42332.
32. Halpern, D.G., Weinberg, C.R., Pinnelas, R., Mehta-Lee, S., Economy, K.E., Valente, A.M. et al. Use of medication for cardiovascular disease during pregnancy: JACC state-of-theart review. J Am Coll Cardiol, 2019, 73 (4), 457-476.
33. Bogaerts, J.M.K., von Ballmoos, L.M., Achterberg, W.P., Gussekloo, J., Streit, S., van der Ploeg, M.A. et al. Do we AGREE on the targets of antihypertensive drug treatment in older adults: a systematic review of guidelines on primary prevention of cardiovascular diseases. Age Ageing, 2022, 51, afab192.
34. Benetos, A., Petrovic, M., Strandberg, T. Hypertension management in older and frail older patients. Circ Res, 2019, 124 (7), 1045-1060.
35. Sheppard, J.P., Benetos, A., McManus, R.J. Antihypertensive deprescribing in older adults: a practical guide. Curr Hypertens Rep, 2022, 24, 571-580.
36. McDonnell, C.C., Rogers, K.C., Regen, S.M., Finks, S.W. The Fall Risk with Alpha blockers Given InitiaL dose or Elderly status (FRAGILE) study. Ann Pharmacother, 2020, 54 (3), 226-231.
37. Hiremath, S., Ruzicka, M., Petrcich, W., McCallum, M.K., Hundemer, G.L., Tanuseputro, P. et al. Alpha-blocker use and the risk of hypotension and hypotensionrelated clinical events in women of advanced age. Hypertension, 2019, 74 (3), 645-651.
38. Li, H., Xu, T.Y., Li, Y., Chia, Y-C., Buranakitjaroen, P., Cheng, H-M. et al. Role of α1-blockers in the current management of hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich), 2022, 24 (9), 1180-1186.
39. Juraschek, S.P., Cortez, M.M., Flack, J.M., Ghazi, L., Kenny, R.A., Rahman, M. et al. Orthostatic hypotension in adults with hypertension: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension, 2024, 81 (3), e16-30.
40. McDonagh, T.A., Metra, M., Adamo, M., Gardner, R.S., Baumbach, A., Böhm, M. et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2021, 42 (36), 3599-3726.
41. Mancusi, C., de Simone, G., Brguljan Hitij, J., Sudano, I., Mahfoud, F., Parati, G. et al. Management of patients with combined arterial hypertension and aortic valve stenosis: a consensus document from the Council on Hypertension and Council on Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology, the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI), and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2021, 7 (3), 242-250.
42. Nielsen, O.W., Sajadieh, A., Sabbah, M., Greve, A.M., Olsen, M.H., Boman, K. et al. Assessing optimal blood pressure in patients with asymptomatic aortic valve stenosis: the simvastatin ezetimibe in aortic stenosis study (SEAS). Circulation, 2016, 134 (6), 455-468.
43. Erbel, R., Aboyans, V., Boileau, C., Bossone, E., Di Bartolomeo, R., Eggebrecht, H. et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases: document covering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominal aorta of the adult. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Aortic Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2014, 35 (41), 2873-2926.
44. Shores, J., Berger, K.R., Murphy, E.A., Pyeritz, R.E. Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term beta-adrenergic blockade in Marfan's syndrome. N Engl J Med, 1994, 330 (19), 1335-1341.
45. Groenink, M., den Hartog, A.W., Franken, R., Radonic, T., de Waard, V., Timmermans, J., et al. Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. Eur Heart J, 2013, 34 (45), 3491-3500.
46. Pitcher, A., Spata, E., Emberson, J., Davies, K., Halls, H., Holland, L. et al. Angiotensin receptor blockers and β blockers in Marfan syndrome: an individual patient data metaanalysis of randomised trials. Lancet, 2022, 400 (10355), 822-831.
47. Blessberger, H., Lewis, S.R., Pritchard, M.W., Fawcett, L.J., Domanovits, H., Schlager, O. et al. Perioperative beta-blockers for preventing surgery-related mortality and morbidity in adults undergoing non-cardiac surgery. Cochrane Database Syst Rev, 2019, 9 (9), CD013438.
48. McGory, M.L., Maggard, M.A., Ko, C.Y. A meta-analysis of perioperative beta blockade: what is the actual risk reduction? Surgery, 2005, 138 (2), 171-179.
49. Kertai, M.D., Cooter, M., Pollard, R.J., Buhrman, W., Aronson, S., Mathew, J.P. et al. Is compliance with surgical care improvement project cardiac (SCIP-Card-2) measures for perioperative β-blockers associated with reduced incidence of mortality and cardiovascular-related critical quality indicators after noncardiac surgery? Anesth Analg, 2018, 126 (6), 1829-1838.
50. Williams, B., MacDonald, T.M., Morant, S., Webb, D.J., Sever, P., McInnes, G. et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double- blind, crossover trial. Lancet, 2015, 386 (10008), 2059-2068.
51. Tam, T.S., Wu, M.H., Masson, S.C., Tsang, M.P., Stabler, S.N., Kinkade, A. et al. Eplerenone for hypertension. Cochrane Database Syst Rev, 2017, 2 (2), CD008996.
52. Pedersen, M.E., Cockcroft, J.R. The vasodilatory beta-blockers. Curr Hypertens Rep, 2007, 9 (4), 269-277.