Het begrip 'proteomics' (de studie van het proteoom of het geheel van de eiwitten en varianten die tot uiting komen in een organisme) duikt vrij vaak op, onder meer in artikelen over cardiovasculair onderzoek. Dit onderzoeksterrein is tot ontwikkeling kunnen komen omdat we de concentratie van een groot aantal eiwitten in het plasma nu automatisch kunnen bepalen bij gezonde personen en vergelijken met die van bij personen met een bepaalde ziekte. Dat gebeurt met behulp van technieken die niet bruikbaar zijn in de klinische praktijk, namelijk de combinatie van massaspectrografie (MS) en vloeistofchromatografie (LC). Zo kunnen verschillende eiwitten geïdentificeerd worden die mogelijk biomarkers zijn. De volgende stap is de selectie van de beste kandidaat of kandidaten aan de hand van 'machine learning'-technieken (of 'automatisch leren'). Als de kandidaat-biomarker eenmaal gekozen is, kan de klinische toepassing worden gevalideerd in een ruimere prospectieve steekproef, met behulp van een meetmethode die in de klinische praktijk bruikbaar is (ELISA).

In figuur 1 zien we een erg didactisch voorbeeld daarvan, dat in 2022 gepubliceerd werd door het klinische onderzoekscentrum in Beijing.¹ Deze studie werd uitgevoerd bij patiënten met een chronisch coronair syndroom (CCS) die prospectief gevolgd werden. Het doel was om cardiale events te voorspellen op basis van verschillen in het proteoom (DEP's).

Een van de eiwitten die geselecteerd werden als voorspellende biomarker voor een cardiovasculair event (MACE) is CETP (cholesterylestertransferproteïne). Dat kan een behandelingsdoelwit zijn, want als het geremd wordt, stijgt de HDL-cholesterol en daalt de LDL-cholesterol. Er zijn verschillende vruchteloze onderzoeken gebeurd naar een CETP-remmer, en op dit ogenblik loopt er een klinische fase III-studie² naar obicetrapib, een mogelijke kandidaat.

We waren al gewend aan genomica (met bv. de studie van mutaties die verantwoordelijk zijn voor bepaalde aandoeningen, zoals hypertrofische cardiomyopathie met identificatie van het verantwoordelijke gen, wat belangrijk is voor de prognose bij ritmestoornissen). Proteomics zou superieur zijn aan genomica, omdat de expressie van genen belangrijker is dan alleen hun aanwezigheid.

Wat is nu het verband met hartfalen met bewaarde ejectiefractie (HFpEF)? Dat is een actueel onderwerp, want HFpEF heeft verschillende fenotypes (figuur 2),³ en het is belangrijk dat er naast BNP nog andere biomarkers gevonden worden, niet alleen om risicostratificatie mogelijk te maken, maar ook om een nieuw behandelingsdoelwit te vinden. Op dit moment zijn SGLT2-remmers vrij werkzaam en zijn ze opgenomen in de aanbevelingen. Het werkingsmechanisme is echter nog niet opgehelderd en er is niet aangetoond dat ze de mortaliteit verlagen.

Er werd een RNA-studie (transcriptomics) uitgevoerd op biopsieën van het endomyocard (rechterventrikelseptum)⁴ bij 41 patiënten met een HFpEF in NYHA-stadium III-IV, en de resultaten werden vergeleken met die van 30 patiënten met een HFrEF en 24 patiënten-orgaandonoren (controlegroep) (figuur 3).

In deze studie correleerde de upregulatie van RNA (oxidatieve fosforylering) bij HFpEF-patiënten vrij goed met obesitas. De downregulatie van RNA correleerde met de stress in het endoplasmatisch reticulum, het vermogen tot autofagie (het hernieuwen van structurele eiwitten is gunstig) en de angiogenese. Eén groep onderscheidde zich door zijn inflammatoire component (overwegend vrouwen - beperkte linkerventrikelhypertrofie). Bij een andere groep was de prognose minder gunstig, en het fenotype (PC's = hoofdcomponenten) benaderde dat van HFrEF.

In een recente publicatie werd het myocardproteoom (biopsieën) van HFpEF-patiënten vergeleken met dat van donoren (controlegroep).⁵ Het resultaat ligt in de lijn van de vorige studie (figuur 4).

De groep die zich het meest onderscheidde door zijn proteoom (afwijking van het oxidatief metabolisme en de translatie) is die van patiënten met ernstige obesitas en kenmerkt zich door hypertrofie van het LV en een overbelasting van het RV. Ten slotte citeren we de pilootstudie van Shah (figuur 5).⁶

De inspanning werd bestudeerd met 'precise exercise testing', m.a.w. met behulp van een radiale katheter en een katheter in de longslagader, zodat het hartdebiet en de hartdruk konden worden gemeten, en een onderscheid gemaakt kon worden tussen een centraal (cardiaal) deficit en een perifeer deficit (zuurstofgebruik door de spieren). De HFpEF-groep vertoonde een afwijkende verhouding tussen de pulmonale capillaire wigdruk (PCWP) en het hartdebiet (CO) bij inspanning (PCWP/CO > 2 mmHg/l^*min-1). Het proteoom werd bestudeerd op bloed dat bij rust en piekinspanning werd afgenomen uit de vena cava.

De prognose (ziekenhuisopname voor hartfalen + cardiovasculaire sterfte) wordt bij HFpEF- en HFrEF-patiënten op dezelfde manier beïnvloed door het proteoom (plasma). Uit een substudie van VITALITY-HFpEF⁷ blijkt dat het proteoom, afhankelijk van het fenotype, geassocieerd wordt met een ongunstige prognose.

Conclusie: Proteomics wordt soms voorgesteld als een 'pleister voor alle wonden' en soms ook verkeerd gebruikt. Zo kan men op het internet een 'Proteomics-kit' kopen voor $ 104, waarbij men afhankelijk van de 'conclusies' wordt doorverwezen naar niet-medische producten. Daarbij komt dat de beschikbare studies meestal gebruikmaken van automatisch leren, dat op dezelfde principes steunt als artificiële intelligentie. Toch blijft het een feit dat dit onderzoeksdomein vooruitzichten biedt op het vlak van pathofysiologie en ook mogelijke behandelingen.

Referenties

1. Cai, Y-L., Hao, B-C., Chen, J-Q., Li, Y-R., Liu, H-B. Correlation Between Plasma Proteomics and Adverse Outcomes Among Older Men With Chronic Coronary Syndrome. Front Cardiovasc Med, 2022, 9.
2. Kastelein, J.J.P., Hsieh, A., Dicklin, M.R., Ditmarsch, M., Davidson, M.H. Obicetrapib: Reversing the Tide of CETP Inhibitor Disappointments. Curr Atheroscler Rep, 2024, 26 (2), 35-44.
3. Smason, R., Jaiswal, A., Cassidy, M., Le Jemtel, T. Clinical Phenotypes in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Am Heart Assoc, 2016, 5 (1), e002477.
4. Hahn, V.S., Knutsdottir, H., Luo, X., Bedi, K., Margulies, K.B. Haldar, S.M. et al. Myocardial Gene Expression Signatures in Human Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation, 2021, 143 (2), 120-134.
5. Jani, V.P., Yoo, E.J., Binek, A., Guo, A., Kim, J.S., Aguilan, J., et al. Myocardial Proteome in Human Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Am Heart Assoc, 2025, 14 (6), e038945.
6. Shah, R.V., Hwang, S-J., Murthy, V.L., Zhao, S., Tanriverdi, K., Gajjar, P. et al. Proteomics and Precise Exercise Phenotypes in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Pilot Study. J Am Heart Assoc, 2023, 12 (21), e029980.
7. Defilippi, C., Shah, S.J., Alemayehu, W., Lam, C.S.P., Butler, J., Reimann, S. et al. Targeted discovery proteomics to identify clinical phenotypes in heart failure with preserved ejection fraction: a proteomics substudy of VITALITY-HFpEF. Eur Heart J, 2022, 43 (2).
8. Adamo, L., Yu, J., Rocha-Resende, C., Javaheri, A., Head, R.D., Mann, D.L. Proteomic signature of heart failure in relation to left ventricular éjection fraction. J Am Cardiol, 2020, 76 (17), 1982-1994.
9. Patel-Murray, N.L., Zhang, L., Claggett, B.L., Xu, D., Serrano-Fernandez, P., Healey, M., Wandel, S. et al. Aptamer proteomics for biomarker discovery in HFpEF : the PARAGON-HF Proteomic Substudy, J Am Heart Assoc, 2024, 13 (13).