Inleiding

Aortaklepstenose (AS) blijft de meest prevalente klepziekte in de westerse wereld. De ziekte gaat gepaard met een hoge morbiditeit en mortaliteit én heeft een grote financiële impact op de samenleving.

Pathofysiologisch kenmerkt de ziekte zich door een ongunstige cardiale remodeling na een gefaalde initiële adaptatie aan de chronische linkerventrikel (LV)-overbelasting door de progressieve aortaklepvernauwing. Dit proces wordt getriggerd door een complexe wisselwerking tussen hemodynamische factoren (LV-drukoverbelasting met verhoogde myocardiale wandspanning, maladaptieve hypertrofie, coronaire hypoperfusie en verhoogd zuurstofverbruik), neurohumorale activatie met de 'usual suspects'-triade van inflammatie, oxidatieve stress en endotheeldisfunctie (als voorbode van fibrose) en de metabole ontregeling van het myocardium zelf (figuur 1).¹

Intussen is het algemeen bekend dat AS benaderd moet worden als een gecombineerde valvulaire en myocardiale ziekte. De stenose zelf oplossen door een chirurgische (SAVR) of percutane (TAVI) aortaklepvervanging blijft weliswaar de hoeksteen van de behandeling, maar dat blijkt, zeker als er al myocardschade is ingesteld, vaak onvoldoende. Zo werd aangetoond dat tot 20 % van de TAVI-patiënten gehospitaliseerd wordt in het eerste jaar na de implantatie, de meerderheid daarvan wegens hartfalen.²

Dat laatste is des te opvallender omdat TAVI het voorbije decennium een ware - veeleer technische - revolutie heeft gekend met optimalisatie van klepframes (geminimaliseerd paravalvulair lek), implantatietechnieken ('hogere' implantaties met reductie in linkerbundeltakblok- en pacemakerpercentages) en zorgpaden (lokale verdoving, kortere opname) en intussen ook bewezen heeft om minstens niet inferieur te zijn aan SAVR, en dat bij zowel hoog, intermediair als laag operatief risico.^{3, 4} De realiteit blijft dat ondanks de 'geperfectioneerde' techniek een belangrijk deel van onze TAVI-populatie symptomatisch blijft na de implantatie, toch zeker het eerste (half) jaar.

Logischerwijs wordt de huidige focus dan ook verlegd naar medicamenteuze optimalisatie van TAVI-patiënten. Helaas is het onduidelijk of we de uitvoerige evidentie op het vlak van hartfalentherapie zomaar mogen extrapoleren naar de TAVI-populatie, omdat net die patiëntengroep (klassiek > 75 jaar oud, fragiel en - uiteraard - kampend met 'ernstig kleplijden') minstens ondervertegenwoordigd en veeleer uitgesloten werd in alle vooraanstaande hartfalenstudies.⁵

Recent werd echter DAPA-TAVI gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, waarin aangetoond werd dat de natrium-glucose co-transporter-2 inhibitor (SGLT2i) dapagliflozinehartfalenevents kan voorkomen het eerste jaar na TAVI-implantatie.⁶ Deze gerandomiseerde evidentie bevestigt de eerdere veelbelovende resultaten over SGLT2i-effecten bij AS.

Werkingsmechanisme van SGLT2i (in een notendop)

Het leidt ons te ver om de talrijke effecten van SGLT2i op de diverse paden die betrokken zijn bij hartfalen in AS in detail te beschrijven. Voor een volledige weergave verwijs ik graag naar de review van Karakasis.1 Samenvattend hebben SGLT2i aangetoond dat ze valvulaire, vasculaire én myocardiale remodeling kunnen veranderen bij AS en dat dit cardioprotectieve effect het louter glucoseverlagende effect overstijgt. Opvallend is dat SGLT2i ingrijpen op vrijwel de ganse (complexe) pathofysiologie van AS (figuur 1). Een gunstig effect werd o.a. gezien op inflammatie, endotheelfunctie, vasculaire functie, celmetabolisme en erytropoëse, wat resulteert in positieve reverse remodeling en afname van (myo)cardiale fibrose.¹

Belangrijkste klinische evidentie voor SGLT2i bij aortaklepstenose/TAVI

DAPA-TAVI

In deze Spaanse multicentrische (39 centra) studie werden 1222 patiënten (mediane leeftijd 82,4 jaar, 49,4 % vrouw) met ernstige AS en hartfalen gerandomiseerd tussen dapagliflozine (10 mg per dag, n = 605) en standaardzorg (n = 617) na TAVI (figuur 2).⁶ Alle patiënten hadden ook minstens één andere 'hoogrisico'-aandoening, nl. nierinsufficiëntie (eGFR 25-75 ml/min/1,73 m², 88,6 %), diabetes mellitus type 2 (DM2, 43,9 %) of LVEF ≤ 40 % (17 %). De twee groepen waren mooi in balans, hoewel er sprake was van meer coronaire ziekte en hogere NT-proBNP-waarden in de SGLT2i-groep.

Na één jaar bleek de dapagliflozinegroep significant beter te scoren op het primaire samengestelde eindpunt van 'all cause'-mortaliteit en hartfalenevents (15,0 % vs. 20,1 %, HR 0,72, p = 0,02). Dat kon worden toegeschreven aan een reductie van 37 % in hartfalenevents (9,4 % vs. 14,4 %). Het lichte voordeel op het vlak van mortaliteit (7,8 % vs. 8,9 %, HR 0,87) was statistisch niet significant.

Interessant was ook dat volgens de auteurs het SGLT2i-voordeel consistent bleef over alle vooraf gedefinieerde subgroepen, maar persoonlijk lijkt me dat mogelijk het meest uitgesproken bij ≥ 80-jarige mannen met 'HFpEF'-fenotype (LVEF ≥ 40 %, diabetes mellitus en voorkamerfibrillatie) (figuur 3).

Paolisso et al.

In deze internationale en prospectieve registry werden 311 consecutieve DM2-patiënten (mediaan 80 jaar, 33,1 % vrouw) met ernstige AS, LVEF < 50 % en extravalvulaire hartschade (eerder beschreven concept met vijf niveaus ter 'kwantificatie' van ongunstige cardiale remodeling bij AS) gevolgd na TAVI (figuur 4).⁸ Bij ontslag werd er enkel op basis van hun glycemiecontrole al dan niet een SGLT2i opgestart (dat gebeurde in 24 %, zowel empagliflozine als dapagliflozine). Ondanks een ongunstiger myocardiaal profiel bij aanvang vertoonde de SGLT2i-groep op mediaan twee jaar opvolging een significant beter LV-herstel met hogere LVEF (p = 0,002) en kleinere LV-einddiastolische diameter (p = 0,039) en ook frequentere stabilisatie of verbetering van hun extravalvulaire-hartschadestadium (92,7 % vs. 78,7 %, p = 0,018). Ook was er een daling van majeure cardiovasculaire events (HR 0,45), 'all-cause'-mortaliteit (HR 0,51) en hartfalenhospitalisaties (HR 0,40). Het was interessant om vast te stellen dat het klinische voordeel zich al (en vooral) bleek te tonen tijdens de eerste 30 dagen na TAVI, wat mogelijk een uiting is van een snelle(re) gunstige 'reverse' remodeling onder SGLT2i.

Shah et al.

In deze retrospectieve Amerikaanse dossierstudie werden 11 698 patiënten met milde en matige AS die bij aanvang geen SGLT2i innamen, gevolgd in de tijd (minimaal één, maximaal vijf jaar). Daaruit bleek dat patiënten bij wie een SGLT2i voorgeschreven werd (ongeacht de indicatie, n = 458) minder risico liepen op progressie naar ernstige AS in vergelijking met de niet-SGLT2i-groep (HR 0,61, p = 0,026) (figuur 5).⁹

Veiligheid

SGLT2i zijn veilige producten en worden doorgaans goed verdragen, maar vooral in de specifieke, fragielere TAVI-populatie moeten we extra waakzaam zijn op bijwerkingen. In DAPA-TAVI bleek dat echter goed mee te vallen.⁶ Wel kwamen zowel genitale infecties (1,8 % vs. 0,5 %, p = 0,03) als hypotensie (6,6 % vs. 3,6 %; p = 0,01) significant vaker voor in de SGLT2i-groep, maar de klinische impact daarvan is onduidelijk en het wist het voordeel van het verminderde risico op hartfalen geenszins uit. Wat betreft andere gevreesde bijwerkingen, zoals urineweginfecties, bacteriëmie en hypoglycemie werd er geen verschil gezien.

Conclusie

SGLT2i zijn multipotente farmaca die via verschillende paden het AS-ziekteverloop gunstig beïnvloeden. De recent gepubliceerde DAPA-TAVI-studie zal de dagelijkse klinische praktijk zeker veranderen. Het bewijs dat SGLT2i hartfalenevents kunnen voorkomen én veilig zijn in onze oudere, kwetsbare TAVI-populatie maakt dit een belangrijke toevoeging aan de TAVI-zorg. De vraag lijkt niet langer of we SGLT2i moeten voorschrijven bij AS-patiënten, maar wel vanaf wanneer, aangezien het mogelijk zelfs de ziekteprogressie kan vertragen.

Referenties

1. Karakasis, P., Theofilis, P., Patoulias, D., Vlachakis, P.K., Pamporis, K., Sagris, M. et al. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Aortic Stenosis: Toward a Comprehensive Cardiometabolic Approach. Int J Mol Sci, 2025, 26 (10), 4494.
2. Nombela-Franco, L., del Trigo, M., Morrison-Polo, G., Veiga, G., Jimenez-Quevedo, P., Abdul-Jawad Altisent, O. et al. Incidence, Causes, and Predictors of Early (≤30 Days) and Late Unplanned Hospital Readmissions After Transcatheter Aortic Valve Replacement. JACC Cardiovasc Interv, 2015, 8 (13), 1748-1757.
3. Mack, M.J., Leon, M.B., Thourani, V.H., Pibarot, P., Hahn, R.T., Genereux, P. et al. PARTNER 3 Investigators. Transcatheter Aortic-Valve Replacement in Low-Risk Patients at Five Years. N Engl J Med, 2023, 389 (21), 1949-1960.
4. Popma, J.J., Deeb, G.M., Yakubov, S.J., Mumtaz, M., Gada, H., O'Hair, D. et al. Evolut Low Risk Trial Investigators. Transcatheter Aortic-Valve Replacement with a Self-Expanding Valve in Low-Risk Patients. N Engl J Med, 2019, 380 (18), 1706-1715.
5. McDonagh, T.A., Metra, M., Adamo, M., Gardner, R.S., Baumbach, A., Böhm, M. et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2021, 42 (36), 3599-3726 [erratum in Eur Heart J, 2021, 42 (48), 4901].
6. Raposeiras-Roubin, S., Amat-Santos, I.J., Rossello, X., Ferreiro, R.G., Bermúdez, I.G., Otero, D.L. et al. DapaTAVI Investigators. Dapagliflozin in Patients Undergoing Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med, 2025, 392 (14), 1396-1405.
7. Généreux, P., Pibarot, P., Redfors, B., Mack, M.J., Makkar, R.R., Jaber, W.A. et al. Staging classification of aortic stenosis based on the extent of cardiac damage. Eur Heart J, 2017, 38 (45), 3351-3358.
8. Paolisso, P., Belmonte, M., Gallinoro, E., Scarsini, R., Bergamaschi, L., Portolan, L. et al. SGLT2-inhibitors in diabetic patients with severe aortic stenosis and cardiac damage undergoing transcatheter aortic valve implantation (TAVI). Cardiovasc Diabetol, 2024, 23 (1), 420 [erratum in Cardiovasc Diabetol, 2025, 24 (1), 14].
9. Shah, T., Zhang, Z., Shah, H., Fanaroff, A.C., Nathan, A.S., Parise, H. et al. Effect of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors on the Progression of Aortic Stenosis. JACC Cardiovasc Interv, 2025, 18 (6), 738-748.