ESH-congresverslag

Voorzitters Reinhold Kreutz (Duitsland) en Stefano Taddei (Italië) openden het symposium 'Cracking the code of resistant hypertension: from challenges to solutions'. Stefano Taddei startte met de karakteristieken van echte resistente hypertensie, die een prevalentie heeft van ongeveer 5 %. Echte resistente hypertensie wordt gedefinieerd als volgt: 1) systolische bloeddruk > 140 en/of diastolische bloeddruk > 90 mmHg onder maximale aanbevolen en getolereerde dosis van een drievoudige combinatie bevattende een RAAS-blokker (ACEi of sartaan), een calciumkanaalblokker (CCB) en een thiazide- of thiazide-likediureticum, 2) de bloeddrukcontrole is bevestigd via ambulante bloeddrukmonitoring (ABPM), 3) verschillende oorzaken van pseudoresistente hypertensie (voornamelijk slechte therapietrouw) en secundaire hypertensie zijn uitgesloten.

Het klinische beleid van resistente hypertensie begint met een accurate diagnose: accurate bloeddrukmeting, exclusie van het wittejasseneffect (via ABPM), exclusie van behandelbare secundaire oorzaken, nagaan van therapietrouw.

Uitgaande van de richtlijnen voor hypertensie is het primaire doel van de behandeling van de hypertensieve patiënt een maximale vermindering te bereiken in het globale langetermijnrisico van cardiovasculaire (CV)-morbiditeit en CV-mortaliteit.^{1, 2} Taddei wees op het nog hogere cardiovasculaire risico bij patiënten met resistente arteriële hypertensie vergeleken met patiënten zonder resistente arteriële hypertensie met een significante hazardratio van 1,18 voor het gecombineerde eindpunt van CV-dood, myocardinfarct, herseninfarct en hospitalisatie voor cardiovasculair lijden, 1,26 voor een niet-fataal herseninfarct en 1,36 voor hospitalisatie wegens hartfalen.³ Gezien de associatie met eindorgaanschade en de sterke verhoging van het CV-risico zowel op het vlak van morbiditeit als mortaliteit, moet resistente hypertensie goed worden aangepakt. Het niet therapietrouw zijn is een belangrijk probleem binnen het fenomeen van resistente hypertensie.

De 'non-adherentieratio' is de ratio van het aantal niet-detecteerbare antihypertensiva ten opzichte van het totaal aantal antihypertensiva. Brinker et al. stelden via therapeutische medicatiemonitoring bij 56 personen met resistente hypertensie vast dat 26 als therapietrouw konden worden beschouwd en 30 als niet-therapietrouw, waarbij in 32 % van de gevallen niet-detecteerbare spiegels van alle antihypertensiva aanwezig waren.⁴

Screenen voor niet-therapietrouw wordt aanbevolen bij alle patiënten met ogenschijnlijke resistente hypertensie, wetende dat alle methodes beperkingen hebben. Niet therapietrouw zijn is rechtstreeks gerelateerd aan het aantal voorgeschreven pillen. Naast verschillende andere strategieën om therapietrouw te verbeteren, zijn meer aanvaardbare werkzame combinaties noodzakelijk om hypertensie wereldwijd onder controle te houden. Vaste dosiscombinaties maken deel uit van de oplossing. Vaste dosis tweevoudige combinaties en vaste dosis drievoudige combinaties zijn essentieel voor een verbeterde therapietrouw en persistentie en controle van hypertensie op individueel en gemeenschapsniveau.

Data van klinische studies tonen dus de volgende voordelen van éénpilcombinatietherapie tegenover vrije combinatietherapie: verbeterde therapietrouw, verhoogde kans op het bereiken van optimale bloeddrukcontrole, potentiële verbetering in cardiovasculaire uitkomsten en potentiële voordelen van het starten van de initiële therapie met éénpilcombinatie. Deze bevindingen zijn voornamelijk relevant in het geval van resistente hypertensie waar slechte therapietrouw een overwegende factor is die bijdraagt tot de 'ogenschijnlijke therapieresistente hypertensie'.^{1, 2, 5}

Unmasking resistant hypertension: diagnosing the elusive enemy

Krzysztof Narkiewicz - Gdansk, Polen

Krzysztof Narkiewicz ontmaskerde resistente hypertensie, de ongrijpbare vijand met vele gezichten, kraakte de code en vond oplossingen. Hij pleitte ervoor om werk te maken van het onderscheiden van de verschillende maskers van ongecontroleerde of resistente hypertensie.

Het inertiemasker

Bij een onvoldoende gecontroleerde bloeddruk moet de arts de therapie intensifiëren en daar talmt men nog al te vaak. De huidige algemene bloeddrukverlagende strategie start meestal met tweevoudige combinatietherapie, waarmee tot 60 % van de patiënten de bloeddruk gecontroleerd kan hebben. Bij goed gedoseerde en getolereerde drievoudige combinatietherapie is dat tot 90 %. De arts moet dus het perspectief veranderen, waarbij monotherapie zeldzaam is en tweepillen- en driepillencombinatietherapieën bijna altijd toegepast worden. Het combineren van antihypertensiva van verschillende klassen is vaak effectiever dan het verdubbelen van de dosis van één antihypertensivum.

Het wittejaseffectmasker

Een bloeddruk is overdag en 's nachts variabel. Naast een wittejaseffect in een klinische setting kan het ook optreden tot de eerste twee uren na het aanleggen van een 24 uurs-ABPM en moet daarmee rekening gehouden worden bij de beoordeling van de bloeddrukdata.

Het niet-therapietrouwmasker

Antihypertensiva werken als ze effectief worden ingenomen. Hoe kan men ervoor zorgen dat patiënten ze innemen en blijven innemen? Het start met de initiatie (primaire therapietrouw), waarbij de patiënt effectief het medicijn afhaalt bij de apotheek en vervolgens start met de inname ervan en herhaalvoorschriften afhaalt. Daarna is er de implementatie, die onderhevig is aan allerlei verstorende variabelen: gemiste dosissen, extra dosissen, verkeerde tijdstip, verkeerde toediening, opslaan van voorraad, te late herhaalvoorschriften. Ten slotte is er de noodzaak tot volgehouden voortzetting van de therapie, die sneuvelt wanneer de patiënt de behandeling stopzet. Het hele traject van initiatie tot en met continuatie is de persistentie.

Het comorbiditeitenmasker

Comorbiditeiten, zoals het slaapapneusyndroom en obesitas, moeten mee worden aangepakt om de kans op controle van de bloeddruk te verhogen.

Het secundaire hypertensiemasker

Alert blijven op het diagnosticeren van secundaire hypertensie (bv. primair hyperaldosteronisme, nierarteriestenose) en de correcte aanpak ervan zijn cruciaal om van ongecontroleerde naar gecontroleerde hypertensie te kunnen evolueren. Daarbij kan het toevoegen van een vierde of vijfde medicijn naast een optimaal gedoseerde drievoudige therapie noodzakelijk zijn.

Het sympathische overdrivemasker

In de complexe multifactoriële pathofysiologie van ongecontroleerde bloeddruk of ogenschijnlijk resistente hypertensie speelt activatie van het sympathische zenuwstelsel een potentieel belangrijke rol, naast andere mogelijke mechanismen, zoals vochtretentie, activatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) en gestoorde vasculaire functie. Deze sympathische overdrive als mogelijke hoofdrolspeler in resistente hypertensie zal het verdere beleid mee bepalen.

β-Blockers: Still a key player in the resistant hypertension playbook?

Stefano Masi - Pisa, Italië

Stefano Masi besprak de nog steeds belangrijke rol van bètablokkers in het beleid van resistente hypertensie. De ESH 2023-hypertensierichtlijnen adviseren in het geval van echte resistente hypertensie ofwel het toevoegen van 1) spironolacton of andere mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA) of 2) een bètablokker of alfa-1-blokker of 3) een centraal werkende agens, ofwel om renale denervatie te overwegen (bij een glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van > 40 ml/min/1,73 m²).¹

De evidentie voor de aanbeveling van spironolacton als eerste keuze in de behandeling van resistente hypertensie komt voornamelijk van de PATHWAY-2-trial, waarbij spironolacton vergeleken met doxazosine en bisoprolol de systolische bloeddruk het meest significant deed dalen: 58 % van de patiënten behaalde een gecontroleerde bloeddruk onder spironolacton. Dat was geen trial op harde cardiovasculaire uitkomsten. Alle actieve behandelingen werden goed verdragen met telkens een vergelijkbare lage prevalentie van bijwerkingen. De gemiddelde eGFR in de PATHWAY-2-trial was 91,1 ml/min.⁶

Real-world data, waarbij patiënten behandeld met ACEi/ARB + CCB + diureticum en onvoldoende gecontroleerde bloeddruk, een bètablokker of een MRA kregen, vertoonden geen verschil in majeure cardiovasculaire events (MACE). Patiënten behandeld met MRA vertoonden een hogere incidentie van hyperkaliëmie en gynaecomastie.⁷

De ESH 2023-richtlijnen adviseren bètablokkertherapie bij patiënten met resistente hypertensie en de volgende comorbiditeiten (richtlijngestuurde therapie): chronisch coronairlijden, acuut coronair syndroom, postmyocardinfarctaritmie, angina, onvolledige revascularisatie, hartfalen (HFrEF en HFpEF), atriumfibrillatie (ritme- en frequentiecontrole), vrouwen die zwanger kunnen worden en hypertensieve aandoeningen bij zwangere vrouwen. In het geval van het obstructieve-slaapapneusyndroom (OSAS) of perifeer vaatlijden met claudicatio kan een bètablokker gunstig zijn.¹ Zoals al aangestipt is therapietrouwverificatie cruciaal in de diagnose van echte resistente hypertensie. De methodes daarvoor kunnen zowel non-invasief als invasief zijn en gaan van een beperkte naar de grootste accuraatheid. Niet-invasieve methodes gaande van beperkt accuraat tot meest accuraat omvatten een patiënteninterview, patiëntendagboek, therapietrouwvragenlijst, nazicht van de voorschriftenregistraties, pillentelling, elektronische monitoring en direct geobserveerde therapie. Dat laatste is echter moeilijk haalbaar in de dagelijkse praktijk. Invasieve methodes omvatten medicatie- en/of biomerkermetingen in lichaamsvochten en zijn het meest accuraat, maar duur en weinig beschikbaar.^{8, 9}

Bevestiging van therapietrouw aan antihypertensiva kan dus via screening in de urine of het bloed indien beschikbaar of via farmacodynamische merkers van blootstelling aan medicatie (bv. bradycardie bij bètablokkers, verhoogd urinezuur in bloed bij diuretica, verhoogd plasmarenine bij diuretica of RAAS-blokkers, verhoogd N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP) in urine bij ACEi, en specifieke medicatiegerelateerde bijwerkingen).¹

Bètablokkers kunnen ook worden gebruikt bij de diagnostiek van apparente resistente hypertensie om na te gaan of de patiënt werkelijk de pilcombinatie inneemt (figuur 1). Masi concludeerde dat de rol van bètablokkers bij patiënten met resistente hypertensie ondersteund wordt door 1) evidentie dat resistente hypertensie gekarakteriseerd wordt door overactiviteit van het sympathische zenuwstelsel, 2) dat de aanwezigheid van comorbiditeiten een specifieke indicatie kan zijn voor bètablokkers, 3) dat real-world data suggereren dat bètablokkers niet inferieur zijn aan aldosteronantagonisten in het reduceren van majeure cardiovasculaire events, 4) dat er een vrij hoog aantal bijwerkingen geobserveerd worden bij patiënten met aldosteronantagonisten, die daardoor hun gebruik in de routineklinische praktijk limiteren, 5) en ten slotte dat er een potentieel is om gemakkelijk patiënten te identificeren met pseudoresistente hypertensie ten gevolge van therapie-ontrouw.

Power of the pill: single-pill combinations as the game changer in hypertension

Atul Pathak - Luxemburg, Luxemburg

Atul Pathak gaf een bevlogen presentatie over de macht van de pil en het belang van het aantal pillen met éénpilcombinaties als de doorbraak of spelwisselaar in hypertensie. Eénpilcombinatietherapie in resistente hypertensie is een noodzaak waarvoor geen excuses zijn en die volgens Pathak enkel voordelen heeft: minder tabletten innemen, lagere doses van de verschillende componenten, betere tolerantie, comfort, verbeterde therapietrouw, lagere kosten en het sneller bereiken van bloeddrukcontrole. De voordelen van éénpilcombinaties in bloeddrukcontrole uiten zich op drie vlakken: 1) op kwantitatief vlak: vlotter en beter bereiken van de bloeddrukstreefwaarden, 2) op kwalitatief vlak: goede 24-uursbloeddrukcontrole met weinig bloeddrukfluctuaties en 3) op het vlak van eindorganen: reductie in de frequentie en de ernst van eindorgaanschade. De resultaten van een systematische review van 44 studies die onderzochten of éénpilcombinatietherapie vergeleken met vrije combinatietherapie leidde tot verbeterde therapietrouw, persistentie en betere bloeddrukcontrole bij patiënten met hypertensie, toonden dat éénpilcombinatietherapie leidde tot betere therapietrouw en persistentie dan de vrije combinatietherapie en dus tot een betere bloeddrukcontrole. De hoge therapietrouw ten aanzien van éénpilcombinatietherapie (> 75 %, proportie gedekte dagen in een zekere tijdspanne, berekend als (som van de gedekte dagen in een tijdspanne / aantal dagen in de tijdspanne) × 100) was geassocieerd met minder cardiovasculaire hospitalisaties (HR 0,74, 0,68-0,80).¹⁰

In een gerandomiseerde klinische studie in Sri Lanka bij 700 patiënten met milde tot matige hypertensie die een lage dosis van een drievoudige éénpilcombinatie (n = 349) vergeleek met standaardzorg (n = 351) met als uitkomst bloeddrukcontrole, bereikten 70 % in de drievoudige éénpilcombinatiearm tegenover 55 % in de standaardzorg de bloeddrukstreefwaarde na zes maanden. Het risicoverschil tussen beide groepen was 12,7 % (95 % BI 3,2-22 %).¹¹

De recente richtlijnen rond het beleid van hoge bloeddruk stellen lagere bloeddrukstreefwaarden voorop, waardoor de nood aan verdere intensifiëring van de therapie en dus de nood aan drievoudige combinatietherapieën toeneemt, waarbij een éénpilcombinatie verkozen wordt bij elke stap, bij elk type en op elk moment.^{1, 2}

Verschillende fysiologische paden zijn betrokken in de regulatie van de bloeddruk en er bestaan compensatoire werkingsmechanismen van de CCB's, diuretica en RAAS-blokkers op de vasculaire en renale functie, de sympathische activiteit en de renine-angiotensine-aldosteronactiviteit (RAA).

Ebinger et al. vergeleken het aantal antihypertensiva tussen patiënten met ongecontroleerde ogenschijnlijk resistente hypertensie en patiënten met gecontroleerde ogenschijnlijk resistente hypertensie en vier antihypertensiva bleek het magische aantal te zijn om bloeddrukcontrole te bereiken: 30 % van de patiënten met ongecontroleerde bloeddruk tegenover 100 % van de patiënten met gecontroleerde bloeddruk nam minstens vier antihypertensieve klassen.¹² De excellente vier klassen in de behandeling van resistente hypertensie zijn ACEi/ARB, diuretica, CCB en bètablokkers (figuur 2).

De QUADRO-studie, een gerandomiseerde dubbelblinde fase 3-studie bij patiënten met resistente hypertensie, toonde aan dat de viervoudige éénpilcombinatie van perindopril, indapamide, amlodipine en bisoprolol superieur was in bloeddrukdaling (kabinets-, 24 uurs-ABPM- en thuisbloeddrukmetingen) tegenover de drievoudige éénpilcombinatie van perindopril, indapamide en amlodipine, en met een aanvaardbaar veiligheidsprofiel. Deze combinatie is de eerste viervoudige éénpilcombinatie en kan de therapietrouw en persistentie verbeteren bij patiënten met moeilijk te controleren hypertensie, waarbij > 90 % van de patiënten de bloeddrukstreefwaarden kunnen bereiken.¹³

Conclusie

Reinhold Kreutz - Berlijn, Duitsland

Voorzitter Reinhold Kreutz sloot het symposium af met te wijzen op het belang van hypertensiebeheer gezien de globale zware last van bloeddrukgerelateerde ziekten. Het gebruik van combinaties van antihypertensiva, voornamelijk in de vorm van éénpilcombinaties, is nog steeds vrij laag in de klinische praktijk. Een substantiële groep van patiënten (geschat op 10 % tot 20 %) heeft vier antihypertensiva nodig voor een goede bloeddrukcontrole, namelijk het bereiken van de streefwaarden. Hoewel spironolacton zeer effectief is in het verlagen van de bloeddruk bij patiënten met resistente hypertensie, mist deze setting langetemijnstudies die het gunstige effect op harde uitkomsten aantonen. Bètablokkers behoren tot de eerstelijnsantihypertensiva met een in RCTs aangetoond protectief effect. Bètablokkers hebben gunstige effecten in verschillende klinische condities die bestaan naast en samen met hypertensie, wat hun gebruik in de klinische praktijk vrij frequent maakt en zo hun gebruik in een antihypertensieve éénpilcombinatie kan ondersteunen, wat op zijn beurt de kans op effectieve bloeddrukcontrole verhoogt en dus kan leiden tot betere uitkomsten. Daarmee samenhangend is door het combineren van vier eersteklasse-antihypertensiva de viervoudige éénpilcombinatie met perindopril, indapamide, amlodipine en bisoprolol een nieuwe aantrekkelijke aanwinst voor de controle van de bloeddruk.

Nieuwe moleculen of nieuwe indicaties van bestaande moleculen komen eraan, waarbij men de harde evidentie en hun exacte plaatsbepaling (o.a. lorundrostat, baxdrostat, aprocitentan, finerenon, ...) nog aan het verzamelen is.^{1, 2}

Referenties

1. Mancia, G., Kreutz, R., Brunström, M., Burnier, M., Grassi, G., Januszewicz, A. et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Associat. J Hypertens, 2023, 41 (12), 1874-2071.
2. McCarthy, C.P., Bruno, R.M., Brouwers, S., Canavan, M.D., Ceconi, C., Christodorescu, R.M. et al. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J, 2024, 45 (38), 3912-4018.
3. Kumbhani, D.J., Steg, P.G., Cannon, C.P., Eagle, K.A., Smith, S.C., Crowley, K. et al. Resistant hypertension: A frequent and ominous finding among hypertensive patients with atherothrombosis. Eur Heart J, 2013, 34 (16), 1204-1214.
4. Brinker, S., Pandey, A., Ayers, C., Price, A., Raheja, P., Arbique, D. et al. Therapeutic drug monitoring facilitates blood pressure control in resistant hypertension. J Am Coll Cardiol, 2014, 63 (8), 834-835.
5. Gupta, P., Patel, P., Štrauch, B., Lai, F.Y., Akbarov, A., Marešová, V. et al. Risk Factors for Nonadherence to Antihypertensive Treatment. Hypertension, 2017, 69 (6), 1113-1120.
6. Williams, B., Macdonald, T.M., Morant, S., Webb, D.J., Sever, P., McInnes, G. et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet, 2015, 386 (10008), 2059-2068.
7. Sinnott, S.J., Smeeth, L., Williamson, E., Perel, P., Nitsch, D., Tomlinson, L.A. et al. The comparative effectiveness of fourth-line drugs in resistant hypertension: An application in electronic health record data. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2019, 28 (9), 1267-1277.
8. Burnier, M., Wuerzner, G., Struijker-Boudier, H., Urquhart, J. Measuring, analyzing, and managing drug adherence in resistant hypertension. Hypertension, 2013, 62 (2), 218-225.
9. Burnier, M. Managing 'resistance': is adherence a target for treatment? Curr Opin Nephrol Hypertens, 2014, 23 (5), 439-443.
10. Parati, G., Kjeldsen, S., Coca, A., Cushman, W.C., Wang, J. Adherence to Single-Pill Versus Free-Equivalent Combination Therapy in Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis. Hypertension, 2021, 77 (2), 692-705.
11. Webster, R., Salam, A., De Silva, H.A., Selak, V., Stepien, S., Rajapakse, S. et al. Fixed Low-Dose Triple Combination Antihypertensive Medication vs Usual Care for Blood Pressure Control in Patients with Mild to Moderate Hypertension in Sri Lanka: a Randomized Clinical Trial. JAMA, 2018, 320 (6), 566-579.
12. Ebinger, J.E., Gluckman, T.J., Magraner, J., Chiu, S.T., Rider, D., Thomas, C. et al. Characterization of Individuals With Apparent Resistant Hypertension Using Contemporary Guidelines: Insights From CV-QUIC. Hypertension, 2023, 80 (9), 1845-1855.
13. Taddei, S. et al. QUADRO Study. J Hypertens, 2024, 42 (Suppl 3), e111-112 [abstract].