Hartfalen met bewaarde ejectiefractie (HFpEF) is vandaag de meest voorkomende vorm van hartfalen en blijft een diagnostische én therapeutische uitdaging. Dat de obesitaspandemie bijdraagt tot de stijgende prevalentie van HFpEF valt niet langer te ontkennen.¹

Obesitasgeïnduceerd HFpEF: een pathofysiologische entiteit

Obesitas is sterk geassocieerd met het risico op de ontwikkeling van HFpEF.² Bovendien vertoont die relatie een duidelijk dosis-responskarakter naarmate de BMI stijgt: in een cohorte van < 50 000 personen werd een stijgende BMI gelinkt aan een hoger risico op de ontwikkeling van HFpEF, terwijl dat verband voor hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) minder consistent bleek.³

Bij patiënten met HFpEF heeft obesitas als bijkomend effect een verminderde levenskwaliteit, een sterk verminderd inspanningsvermogen en een verhoogd risico op (her)opname voor hartfalen.⁴ Er is bij deze patiënten ook een duidelijke associatie tussen abdominale adipositas en verhoogde mortaliteit, tenminste wanneer de directe maten van abdominale obesitas worden gebruikt, zoals de waist-to-hip ratio.⁵ Die observatie geeft ons weliswaar nog geen antwoord op de mogelijk gunstige effecten van intentioneel gewichtsverlies bij HFpEF, daarvoor zijn gerandomiseerde studies naar gewichtsverlies essentieel (zie verder).

Overmatige adipositeit is een sterk pathofysiologisch mechanisme voor de ontwikkeling van HFpEF door onder andere laaggradige systemische inflammatie, insulineresistentie en neurohormonale activatie.⁶ Viscerale en cardiale vetdepots spelen een centrale rol: epicardiaal vet is metabool actief, ligt in direct contact met het myocard en secreteert mediatoren die fibrose en hypertrofie stimuleren; pericardiaal vet draagt mechanisch bij tot verminderde vulling.⁷ Invasieve hemodynamische onderzoeken en beeldvorming hebben de functionele impact van deze vetdepots op HFpEF overtuigend aangetoond: een hogere hoeveelheid epicardiaal vet correleert met hogere vullingsdrukken, meer ventriculaire stijfheid en een slechter inspanningsvermogen.⁸ Naast cardiale effecten zijn er perifere bijdragen: vetinfiltratie in de spieren en verminderde mitochondriale capaciteit beperken de zuurstofextractie tijdens de inspanning en versterken zo dyspneu en vermoeidheid.⁶ Deze geïntegreerde biologie levert het 'cardiometabole' HFpEF-fenotype op, waarin obesitas fungeert als upstream driver met zowel systemische als myocardiale effecten.⁹

Binnen dit kader heeft de recent geponeerde 'adipokinehypothese' zeker een plaats.¹⁰ De hypothese stelt dat HFpEF primair ontstaat door expansie van disfunctioneel visceraal en (peri)cardiaal vetweefsel, met een ontregelde secretie van adipokinen die systemische inflammatie, plasmavolume-expansie en cardiale fibrose/hypertrofie uitlokken. Het model verklaart de sterke epidemiologische koppeling tussen obesitas en HFpEF en biedt tegelijk therapeutische aangrijpingspunten: behandelingen die vetmassa verminderen en adipokinehomeostase herstellen (bv. GLP-1-RA, duale GIP/GLP-1R-agonisten en in selecte gevallen bariatrische heelkunde) zouden de pathofysiologie en het resultaat van HFpEF gunstig kunnen beïnvloeden.¹⁰

Diagnostische uitdagingen

Diagnostisch is het HFpEF-fenotype bij obesitas vaak verraderlijk. Symptomen als dyspneu en vermoeidheid overlappen met klachten die aan overgewicht op zich kunnen worden toegeschreven en klinische tekenen van congestie zijn soms moeilijk te objectiveren. Echocardiografische evaluatie is geregeld suboptimaal en toont op rustmeting vaak slechts subtiele diastolische afwijkingen, waardoor de diagnose onterecht wordt uitgesloten. Inspanningsechocardiografie of invasieve hemodynamiek tijdens een inspanning is in dat geval aangeraden om stijgende vullingsdrukken en een beperkte reserve objectief vast te leggen.¹¹

Een andere diagnostische valkuil zijn de verlaagde waarden van natriuretische peptiden bij obesitas: BNP- en NT-proBNP-waarden zijn typisch lager, soms zelfs normaal, ondanks duidelijke HFpEF-fysiologie.¹² Mechanistisch berust dat op verminderde secretie en verhoogde klaring van natriuretische peptiden, maar ook op attenuatie van BNP-activiteit via lagere NPR-A-densiteit en downstream signaaltransductie.¹³ Vanuit die lineaire daling van peptiden met stijgende BMI adviseert de HFA om de diagnostische cut-offs met circa 50 % te verlagen bij personen met obesitas, een voorstel dat nog om validatie vraagt.¹⁴ Het gevolg is dat wanneer men voornamelijk op natriuretische peptiden vertrouwt, er een systematische onderdiagnose kan zijn, zeker in de eerste lijn en bij spoedpresentaties.

Obesitas als therapeutisch target in HFpEF

Intentioneel gewichtsverlies is aangeraden bij HFpEF met obesitas. In een gerandomiseerde studie bij obese HFpEF-patiënten (n = 100, gemiddelde leeftijd 67 jaar) leidde calorierestrictie of aerobe training tot een verbetering van de inspanningscapaciteit. De combinatie van dieet en training was additief en resulteerde in een gemiddeld gewichtsverlies van circa 10 %.¹⁵ Deze klinische winst past in een mechanistische verklaring van verbeterde perifere zuurstofextractie, lagere inflammatie en gunstige effecten op de diastolische functie, ook als het gewichtsverlies niet extreem is.

Bij morbide obesitas kan bariatrische heelkunde worden overwogen. Data van prospectieve RCT's in HFpEF ontbreken, maar in een grote retrospectieve registry met 296 041 geopereerde patiënten was een bariatrische interventie geassocieerd met een lagere kans op ziekenhuisopname voor diastolisch HF.¹⁶ Cohortestudies tonen bovendien een regressie van linkerventrikelhypertrofie, een afname van epicardiaal/visceraal vet, een daling van systemische inflammatie/insulineresistentie en een verbetering van invasief gemeten hemodynamiek.¹⁷ Hoewel deze studies gevoelig zijn voor observationele bias, ondersteunen ze wel het concept dat substantiële en duurzame gewichtsafname HFpEF-biologie kan keren.

De grootste doorbraak komt van incretinemimetica. In STEP-HFpEF (n = 529, BMI > 30 kg/m²) reduceerde eenmaal per week 2,4 mg semaglutide het lichaamsgewicht met -10,7 kg meer dan placebo en verbeterde het de levenskwaliteit en de 6 minutenwandeltest (6MWT) duidelijk; hsCRP daalde aanzienlijk. De voordelen traden op in alle BMI-klassen, met een dosis-respons volgens de mate van gewichtsverlies, en dat over de EF-subgroepen.¹⁸ In STEP-HFpEF-DM (n = 616) bij patiënten met HFpEF en type 2 diabetes mellitus (T2DM) leidde semaglutide tot een grotere daling van gewicht en HF-symptomen en tot een grotere toename van 6MWT.¹⁹ Een gepoolde analyse van beide trials bevestigde een significante daling van NT-proBNP en een verbetering van symptomen en fysieke beperkingen tegenover placebo.²⁰

Eerder dit jaar werd het CV resultaat van een trial met tirzepatide (tot 15 mg subcutaan eenmaal per week) in HFpEF met obesitas (n = 731, BMI > 30 kg/m²) gepubliceerd.²¹ Tirzepatide verminderde de CV mortaliteit of achteruitgang van HF (9,9 % in de tirzepatidegroep vs. 15,3 % in de placebogroep (hazard ratio 0,62; 95 % BI, 0,41 tot 0,95; p = 0,026)). Meer in detail werd gezien dat verslechterende HF-events minder frequent waren in de tirzepatidegroep, maar dat er geen verschil was in CV mortaliteit tussen tirzepatide en placebo. In een secundaire analyse van de SUMMIT-trial werd met cardiale MRI aangetoond dat tirzepatide de linkerventrikelmassa deed dalen (-11 g) en het paracardiale vetweefsel (-45 ml) verminderde tegenover placebo.²²

De 'adipokinehypothese' verbindt deze evidentie van de klinische trials met de onderliggende biologie. Het concept voorspelt dat interventies die de interne vetmassa substantieel verminderen - en zo de adipokine-balans herstellen - mechanismegericht ook HFpEF verbeteren: minder inflammatie en neurohormonale activatie, daling van plasmavolume- expansie, regressie van fibrose en lagere pericardiale restraint. Dat GLP-1- en GLP-1/GIP-agonisten bovendien directe effecten naast gewichtsverlies kunnen hebben (anti-inflammatoir, antifibrotisch) is het onderwerp van lopend onderzoek.¹⁰

Wat brengt de toekomst?

Er blijven belangrijke kennisleemtes. Ten eerste de timing van interventie: moet farmacotherapie starten bij pre-HFpEF of pas bij symptomatische ziekte? Ten tweede de combinatiestrategie: zijn SGLT2-remmers en GLP-1-(GIP)-agonisten complementair of overlappen hun paden? Ten derde de vraag of cardiale effecten onafhankelijk van gewichtsverlies bestaan (bv. via directe modulatie van adipokinen, endotheel of fibrosering). Ten vierde de positionering van bariatrische heelkunde ten opzichte van farmacotherapie in termen van CV eventreductie. Ten vijfde de behoefte aan betere surrogaateindpunten (beeldvormingmarkers van microvasculaire functie en fibrose; circulerende biomarkers die minder BMI-gevoelig zijn dan NP's). Om die vragen te beantwoorden, kijken we alvast uit naar toekomstige outcome trials die adipositas als therapeutisch target in HFpEF centraal zetten.

Voor de praktijk betekent dit dat obesitas in HFpEF geen comorbiditeit is, maar een cruciaal pathofysiologisch mechanisme en een therapeutisch target. Diagnostisch vraagt dat om nuance: wees argwanend bij normale NP-waarden, overweeg verlaagde cut-offs en gebruik inspanningsechocardiografie of invasieve hemodynamiek indien nodig. Therapeutisch zijn leefstijlinterventies en - waar geïndiceerd - bariatrische heelkunde aangeraden. SGLT2-remmers vormen een fundament met een al bewezen eventreductie in HFpEF (onafhankelijk van de aanwezigheid van obesitas), maar GLP-1-(GIP)-agonisten leveren krachtige effecten op levenskwaliteit en mogelijk ook op HF-events. Het is wel zeker dat dit veld in beweging is, waarbij het zwaartepunt verschuift naar een adipositasgerichte behandeling van HFpEF.

Referenties

1. Koskinas, K.C., Van Craenenbroeck, E.M., Antoniades, C., Blüher, M., Gorter, T.M., Hanssen, H. et al. Obesity and cardiovascular disease: an ESC clinical consensus statement. Eur Heart J, 2024, 45 (38), 4063-4098.
2. Savji, N., Meijers, W.C., Bartz, T.M., Bhambhani, V., Cushman, M., Nayor, M. et al. The Association of Obesity and Cardiometabolic Traits With Incident HFpEF and HFrEF. JACC Heart Fail, 2018, 6 (8), 701-709.
3. Pandey, A., LaMonte, M., Klein, L., Ayers, C., Psaty, B.M., Eaton, C.B. et al. Relationship Between Physical Activity, Body Mass Index, and Risk of Heart Failure. J Am Coll Cardiol, 2017, 69 (9), 1129-1142.
4. Reddy, Y.N.V., Rikhi, A., Obokata, M., Shah, S.J., Lewis, G.D., AbouEzzedine, O.F. et al. Quality of life in heart failure with preserved ejection fraction: importance of obesity, functional capacity, and physical inactivity. Eur J Heart Fail, 2020, 22 (6), 1009-1018.
5. Tsujimoto, T., Kajio, H. Abdominal Obesity Is Associated With an Increased Risk of All-Cause Mortality in Patients With HFpEF. J Am Coll Cardiol, 2017, 70 (22), 2739-2749.
6. Borlaug, B.A., Jensen, M.D., Kitzman, D.W., Lam, C.S.P., Obokata, M., Rider, O.J. Obesity and heart failure with preserved ejection fraction: new insights and pathophysiological targets. Cardiovasc Res, 2023, 118 (18), 3434-3450.
7. Packer, M. Epicardial Adipose Tissue May Mediate Deleterious Effects of Obesity and Inflammation on the Myocardium. J Am Coll Cardiol, 2018, 71 (20), 2360-2372.
8. Gorter, T.M., van Woerden, G., Rienstra, M., Dickinson, M.G., Hummel, Y.M., Voors, A.A. et al. Epicardial Adipose Tissue and Invasive Hemodynamics in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC Heart Fail, 2020, 8 (8), 667-676.
9. Obokata, M., Reddy, Y.N.V., Pislaru, S.V., Melenovsky, V., Borlaug, B.A. Evidence Supporting the Existence of a Distinct Obese Phenotype of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation, 2017, 136 (1), 6-19.
10. Packer, M. The Adipokine Hypothesis of Heart Failure With a Preserved Ejection Fraction: A Novel Framework to Explain Pathogenesis and Guide Treatment. J Am Coll Cardiol, 2025.
11. Pieske, B., Tschöpe, C., de Boer, R.A., Fraser, A.G., Anker, S.D., Donal, E. et al. How to diagnose heart failure with preserved ejection fraction: the HFA-PEFF diagnostic algorithm: a consensus recommendation from the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2019, 40 (40), 3297-3317.
12. Verbrugge, F.H., Omote, K., Reddy, Y.N.V., Sorimachi, H., Obokata, M., Borlaug, B.A. Heart failure with preserved ejection fraction in patients with normal natriuretic peptide levels is associated with increased morbidity and mortality. Eur Heart J, 2022, 43 (20), 1941-1951.
13. Clerico, A., Giannoni, A., Vittorini, S., Emdin, M. The paradox of low BNP levels in obesity. Heart Fail Rev, 2012, 17 (1), 81-96.
14. Mueller, C., McDonald, K., de Boer, R.A., Maisel, A., Cleland, J.G.F., Kozhuharov, N. et al. Heart Failure Association of the European Society of Cardiology practical guidance on the use of natriuretic peptide concentrations. Eur J Heart Fail, 2019, 21 (6), 715-731.
15. Kitzman, D.W., Brubaker, P., Morgan, T., Haykowsky, M., Hundley, G., Kraus, W.E. et al. Effect of Caloric Restriction or Aerobic Exercise Training on Peak Oxygen Consumption and Quality of Life in Obese Older Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2016, 315 (1), 36-46.
16. Romero Funes, D., Gutierrez Blanco, D., Botero-Fonnegra, C., Hong, L., Lo Menzo, E., Szomstein, S. et al. Bariatric surgery decreases the number of future hospital admissions for diastolic heart failure in subjects with severe obesity: a retrospective analysis of the US National Inpatient Sample database. Surg Obes Relat Dis, 2021, 18 (1), 1-8.
17. Pereira, J.P.S., Calafatti, M., Martinino, A., Ramnarain, D., Stier, C., Parmar, C. et al. Epicardial Adipose Tissue Changes After Bariatric and Metabolic Surgery: a Systematic Review and Meta-analysis. Obes Surg, 2023, 33 (1), 3636-3648.
18. Kosiborod, M.N., Abildstrom, S.Z., Borlaug, B.A., Butler, J., Rasmussen, S., Davies, M. et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med, 2023, 389 (12), 1069-1084.
19. Kosiborod, M.N., Petrie, M.C., Borlaug, B.A., Butler, J., Davies, M.J., Hovingh, G.K. et al. Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2024, 390 (15), 1394-1407.
20. Butler, J., Shah, S.J., Petrie, M.C., Borlaug, B.A., Abildstrom, S.Z., Davies, M.J. et al. Semaglutide versus placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet, 2024, 403 (10437), 1635-1648.
21. Packer, M., Zile, M.R., Kramer, C.M., Baum, S.J., Litwin, S.E., Menon, V. et al. SUMMIT TSG. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med, 2025, 392 (5), 427-437.
22. Kramer, C.M., Borlaug, B.A., Zile, M.R., Ruff, D., DiMaria, J.M., Menon, V. et al. Tirzepatide Reduces LV Mass and Paracardiac Adipose Tissue in Obesity-Related Heart Failure: SUMMIT CMR Substudy. J Am Coll Cardiol, 2025, 85 (7), 699-706.