ESC-congresverslag

Tijdens deze sessie op het ESC-congres toonden endocrinologen en cardiologen aan dat een wekelijkse injectie met 2,4 mg semaglutide subcutaan bij patiënten met obesitas niet alleen zorgt voor gewichtsverlies en een betere levenskwaliteit, maar ook het risico op ernstige hart- en vaatziekten met 20 % verlaagt.

Obesitas, een wereldgroot probleem

Tina Vilsb&‌oslash;ll - Kopenhagen, Denemarken

Tegen het jaar 2030 schat men dat bijna drie miljard volwassenen overgewicht of obesitas zullen hebben, wat ongeveer de helft van de volwassen bevolking omvat.¹ Overgewicht en obesitas zijn geassocieerd met bijna 250 comorbiditeiten, en dit proportioneel, gaande van een risicoverhouding van 2,41 voor diabetes type 2 in patiënten met overgewicht (BMI 25-29,9 kg/m²) naar 5,17 in patiënten met obesitas klasse I (BMI 30-34,9), tot wel 12,4 in obesitas klasse III (BMI > 40) (figuur 1).² Cardiovasculaire (CV) ziekten zijn de belangrijkste doodsoorzaak in patiënten met overgewicht of obesitas. Ondanks een daling van de totale CV mortaliteit tussen 1999 en 2020 met 36 %, is er een 200 % stijging van de CV mortaliteit die geassocieerd is met obesitas.³

Al enkele jaren proberen we patiënten te motiveren tot dieet en meer lichaamsbeweging, maar in een groot aantal patienten slagen we er niet in de gewenste gezondheidseffecten te bekomen. Er is dus nood aan een effectieve behandeling om de ontwikkeling van obesitas en de comorbiditeiten tegen te gaan.

SELECT: Semaglutide Effects on CV outcomes in people with overweight or obesity

Nikolaus Marx - Aken, Duitsland

De SELECT-studie⁴ is een zeer grote studie met meer dan 17 000 patiënten met vooraf bestaand CV lijden, waarin men keek of semaglutide 2,4 mg het aantal CV events kon doen dalen in patiënten met overgewicht en obesitas, zonder diabetes. De gemiddelde body mass index (BMI) van de deelnemers was 33 kg/m², 67 % had een myocardinfarct (MI) ondergaan, en 24 % had hartfalen (HF) (volgens klinisch oordeel). Het primaire eindpunt dat werd behaald was een relatieve risicoreductie van 20 % in de tijd tot het eerste event van het samengestelde eindpunt van CV overlijden, niet-fataal MI en niet-fataal cerebrovasculair accident (CVA) (figuur 2). De absolute risicoreductie was 1,5 % over een gemiddelde opvolgperiode van bijna 40 maanden of 3,3 jaren.

Het gewicht nam af met 9 %. Alle op voorhand gespecifieerde analyses van secundaire eindpunten, waaronder CV overlijden, totale mortaliteit, niet-fataal MI, niet-fataal CVA, revascularisatie, HF-hospitalisatie enz. toonden een voordeel voor de behandelde groep.⁴ Er was bloeddrukdaling (-3,8 mmHg), daling van het hsCRP met circa 40 %, daling van LDL-cholesterol met 5 %, daling van HbA1c (het waren geen diabeten). Wanneer we nader kijken naar een paar subanalyses, zien we dat het voordeel van semaglutide optrad ongeacht de graad van obesitas of gewichtsverlies.⁵

Samengevat reduceert semaglutide 2,4 mg het risico op CV overlijden, MI of CVA met 20 % in patiënten met vooraf bestaand CV lijden en overgewicht of obesitas, maar zonder diabetes. Dit effect trad vroeg op, in alle subgroepen en voor alle CV eindpunten.

STEP-HFpEF: Semaglutide Treatment Effect in People with obesity and HFpEF

Mark Petrie - Glasgow, Schotland

In deze studie⁶ werden meer dan duizend obese patiënten gerandomiseerd naar semaglutide 2,4 mg subcutaan per week of placebo. De helft van de patiënten had diabetes, de andere helft niet. Het primaire eindpunt was lichaamsgewicht en levenskwaliteit (QOL) na één jaar. Secundaire eindpunten waren 6 minutenwandelafstand (6MWT), het gecombineerde eindpunt van totale mortaliteit, HF-events en kwaliteit van leven (QOL), en tot slot keek men ook naar CRP.

Er was gemiddeld 8,4 kg gewichtsverlies in de behandelde groep, en een belangrijke verbetering in QOL.^{7, 8} Patiënten gaven aan terug bepaalde activiteiten, zoals winkelen of een trap opgaan, te kunnen ondernemen. Ook secundaire eindpunten werden behaald, zoals een toename van 17 meter in 6MWT, een win ratio van 1,65 voor het gecombineerde eindpunt van totale mortaliteit, HF-events en QOL, en een anti-inflammatoir effect met daling van het CRP (ratio 0,64).

Als we meer in detail kijken naar HF-hospitalisaties, zien we een significant lager aantal events in de semaglutidegroep.⁶ Ondanks de invloed van obesitas op NT-proBNP (lagere waarden), werd een daling van NT-proBNP gezien in de behandelde groep, waarin ook het grootste gewichtsverlies optrad.⁹ Deze daling trad al zeer vroeg op tijdens de behandeling (20 weken). Dit suggereert een gunstig effect van semaglutide op de pathofysiologie van HF. Bovendien hadden de patiënten met de hoogste NT-proBNP-waarden meer verbetering in QOL door de behandeling. Opvallend is toch wel dat in patiënten die veel gewicht verloren door dieet en lichaamsbeweging, een stijging van NT-proBNP werd waargenomen (figuur 3).

Op het vlak van inflammatie werd een daling van circa 35 % van CRP gezien. Bijna drie op vier patiënten had een verhoogd CRP bij het begin van de studie (CRP ≥ 2 mg/dl). De daling in CRP was onafhankelijk van het baseline CRP en van het gewichtsverlies.¹⁰

SELECT-trial: hartfalensubgroepen

Als we kijken naar de gegevens over HF-subgroepen in de SELECT-trial, zien we dat er voor zowel hartfalen met verminderde (HFrEF) als hartfalen met bewaarde (HFpEF) ejectiefractie een daling is (resp. HR 0,79 en 0,75) in het gemengde eindpunt CV overlijden, HF-hospitalisaties en dringende HF-consultaties.⁵

Samenvattend verbetert semaglutide 2,4 mg éénmaal per week QOL en leidt het tot gewichtsverlies in patiënten met obesitas en HFpEF. Er is een sterk signaal dat semaglutide het aantal HF-events doet afnemen. Grotere studies met gewichtsreducerende medicatie in HF zijn nodig met harde eindpunten zoals mortaliteit en hospitalisatie.

De Europese richtlijnen met betrekking tot GLP-1RA's tot nu toe

Type 2-diabetes en coronairlijden

In diabetespatiënten met chronisch coronairlijden is er een IA-indicatie voor GLP-1RA's, ongeacht het HbA1c of andere diabetesmedicatie, met als doel het aantal CV events te verminderen.¹¹

Diabetes en obesitas

In diabetespatiënten met overgewicht of obesitas, is er een klasse IIa/B-indicatie voor glucoseverlagende medicatie met effect op gewichtsverlies (bv. GLP-1RA's) met het oog op gewichtsafname.¹¹

Obesitas en coronairlijden

In patiënten zonder diabetes, maar wel met overgewicht (BMI > 27) of obesitas én chronisch coronairlijden, is er een klasse IIa/B-indicatie voor GLP-1RA semaglutide om CV mortaliteit, MI of CVA te reduceren.¹²

Klinische overwegingen bij GLP-1RA-gebruik

Mikael Ryden - Stockholm, Zweden

Het volledige effect van semaglutide 2,4 mg op gewichtsverlies wordt bereikt na circa een jaar en dit gewicht blijft stabiel in de daaropvolgende jaren (opvolging tot vier jaar), zolang de medicatie wordt verdergenomen.¹³ Het betreft een reductie van circa 10 % in de SELECT-studie, maar in studies specifiek gericht op gewichtsverlies loopt de reductie op tot 17 %.¹⁴ Een klinisch belangrijk gewichtsverlies wordt geacht 10 % of meer te zijn, en dit wordt bereikt in meer dan 40 % van de patiënten op twee jaar.

De kans op diabetes vermindert. In de patiënten van de SELECT-studie verbeterde het HbA1c en dit effect was ongeacht het verkregen gewichtsverlies.¹⁵ Normoglykemie (HBA1c < 5,7 %) werd bereikt in 70 % van de patiënten in de behandelde groep, versus in slechts 36 % van de patiënten in de placebogroep op drie jaar.

Semaglutide heeft een gunstig veiligheidsprofiel (tabel 1). Er waren minder ernstige ongewenste effecten in de semaglutidegroep (33,4 %) dan in de placebogroep (36,4 %).⁴ Er werden geen verschillen vastgesteld in maligniteit, acute nierinsufficiëntie of acute pancreatitis. In patiënten met diabetes die behandeld worden met insuline of sulfonylureas bestaat het risico op hypoglykemie, dus dosisreductie van de bijkomende hypoglykemiërende medicatie is meestal aangewezen (dosisreductie insuline met 30 %). De dosis moet niet worden aangepast in patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie of leverfunctiestoornissen. Nier- of leverfunctie moet niet worden gemonitord. Pancreasenzymes kunnen zo'n 20 % stijgen, maar moeten niet worden gemeten en er is geen verhoogd risico op pancreatitis.

Het tolerantieprofiel is ook goed, maar zoals te verwachten op basis van het werkingsmechanisme van GLP-1RA's waren er meer patiënten in de semaglutidegroep die de medicatie permanent moesten stoppen door gastro-intestinale klachten (10 %). Vandaar wordt semaglutide aan een lage dosis gestart en geleidelijk opgetitreerd.

De gastro-intestinale tolerantie kan worden verbeterd door het langzaam eten van kleine maaltijden, onvolledige vulling van de maag, het vermijden van vettige of sterk gekruide voeding, en het vermijden van neerliggen of intensieve inspanning onmiddellijk na de maaltijd. Bij belangrijke gastro-intestinale klachten wordt de dosis best langzamer opgetitreerd of terug verminderd tot verbetering van de symptomen.

Combinatie met levenshygiënische maatregelen (voeding en beweging) is primordiaal. De medicatie maakt het volgen van de gezonde levensstijl gemakkelijker.

Conclusie

Obesitas is een ernstig gezondheidsprobleem wereldwijd en veroorzaakt vele comorbiditeiten. Dieet en meer lichaamsbeweging blijven de hoekstenen van preventie en de behandeling van obesitas, maar in veel patiënten wordt het beoogde gezondheidseffect niet bekomen. GLP-1RA's hebben aangetoond in het merendeel van de patiënten wel significante gewichtsreductie te bewerkstelligen, maar belangrijker nog, significante gezondheidseffecten. In patiënten met vooraf bestaand coronairlijden en overgewicht of obesitas, werd een daling van 20 % van het risico op CV overlijden, MI of CVA behaald. In patiënten met obesitas en HFpEF werd gewichtsverlies en een verbetering in QOL bekomen. GLP-1RA's hebben een goed veiligheids- en tolerantieprofiel. Preventie en adequate behandeling van obesitas voorkomt een heleboel comorbiditeiten én vroegtijdig overlijden aan hart- en vaatziekten.

Referenties

1. Powis, J., Thompson, R., Jackson-Leach, R. Source information compiled by Tim Lobstein [Internet]. 2025. Available from: www.worldobesity.org
2. Haase, C.L., Eriksen, K.T., Lopes, S., Satylganova, A., Schnecke, V., McEwan, P. Body mass index and risk of obesity-related conditions in a cohort of 2.9 million people: Evidence from a UK primary care database. Obes Sci Pract, 2021, 7 (2), 137-147.
3. Raisi-Estabragh, Z., Kobo, O., Mieres, J.H., Bullock-Palmer, R.P., Van Spall, H.G.C., Breathett, K. et al. Racial Disparities in Obesity-Related Cardiovascular Mortality in the United States: Temporal Trends From 1999 to 2020. J Am Heart Assoc, 2023, 12 (18).
4. Lincoff, A.M., Brown-Frandsen, K., Colhoun, H.M., Deanfield, J., Emerson, S.S., Esbjerg, S. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med, 2023, 389 (24), 2221-2232.
5. Deanfield, J., Verma, S., Scirica, B.M., Kahn, S.E., Emerson, S.S., Ryan, D. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with obesity and prevalent heart failure: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet, 2024, 404 (10454), 773-786.
6. Butler, J., Shah, S.J., Petrie, M.C., Borlaug, B.A., Abildstr&‌oslash;m, S.Z., Davies, M.J. et al. Semaglutide versus placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet, 2024, 403 (10437), 1635-1648.
7. Kosiborod, M.N., Abildstr&‌oslash;m, S.Z., Borlaug, B.A., Butler, J., Rasmussen, S., Davies, M. et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med, 2023, 389 (12), 1069-1084.
8. Kosiborod, M.N., Petrie, M.C., Borlaug, B.A., Butler, J., Davies, M.J., Hovingh, G.K. et al. Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2024, 390 (15), 1394-1407.
9. Petrie, M.C., Borlaug, B.A., Butler, J., Davies, M.J., Kitzman, D.W., Shah, S.J. et al. Semaglutide and NT-proBNP in Obesity- Related HFpEF: Insights From the STEP-HFpEF Program. J Am Coll Cardiol, 2024, 84 (1), 27-40.
10. Verma, S., Petrie, M.C., Borlaug, B.A., Butler, J., Davies, M.J., Kitzman, D.W. et al. Inflammation in Obesity-Related HFpEF: The STEP-HFpEF Program. J Am Coll Cardiol, 2024, 84 (17), 1646-1662.
11. Marx, N., Federici, M., Schütt, K., Müller-Wieland, D., Ajjan, R.A., Antunes, M.J. et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J, 2023, 44 (39), 4043-4140.
12. Vrints, C., Andreotti, F., Koskinas, K.C., Rossello, X., Adamo, M., Ainslie, J. et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J, 2024, 45 (36), 3415-3537.
13. Ryan, D.H., Lingvay, I., Deanfield, J., Kahn, S.E., Barros, E., Burguera, B. et al. Long-term weight loss effects of semaglutide in obesity without diabetes in the SELECT trial. Nat Med, 2024, 30 (7), 2049-2057.
14. Garvey, W.T., Batterham, R.L., Bhatta, M., Buscemi, S., Christensen, L.N., Frias, J.P. et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nat Med, 2022, 28 (10), 2083-2091.
15. Kahn, S.E., Deanfield, J.E., Jeppesen, O.K., Emerson, S.S., Boesgaard, T.W., Colhoun, H.M. et al. Effect of Semaglutide on Regression and Progression of Glycemia in People With Overweight or Obesity but Without Diabetes in the SELECT Trial. Diabetes Care, 2024, 47 (8), 1350-1359.