Amyloïdose is een heterogene, systemische ziekte die gekenmerkt wordt door de neerslag van verkeerd gevouwen eiwitten die leiden tot progressieve orgaanschade. Transthyretineamyloïdose (ATTR) ontstaat door de neerslag van transthyretinefibrillen (TTR), een tetrameereiwit dat in de lever wordt geproduceerd en dient voor het transport van schildklierhormoon en vitamine A. De neerslag van TTR ontstaat door veroudering of pathogene TTR-varianten die het tetrameer destabiliseren, waardoor het dissocieert tot instabiele monomeren die aggregeren tot amyloïdfibrillen. Er worden twee vormen onderscheiden: 1) de verworven 'wild-type'-vorm (ATTRwt), veroorzaakt door een leeftijdsgebonden destabilisatie van het tetrameer, en 2) een genvariant of hereditaire vorm (ATTRv), veroorzaakt door pathogene TTR-genvarianten.¹

ATTR presenteert zich typisch als een cardiomyopathie met hartfalensymptomen (ATTR-CM) door myocardiale amyloïdaantasting, maar kan ook gepaard gaan met polyneuropathie. Er kan ook neerslag zijn van amyloïdfibrillen ter hoogte van de pols en het ligamentum flavum, wat leidt tot respectievelijk het carpaletunnelsyndroom en spinaalkanaalstenose. Het ziekteproces verloopt progressief en leidt uiteindelijk tot vroegtijdig overlijden.² In dit artikel bespreken we huidige en opkomende ziektemodificerende therapieën, met een nadruk op hun werkingsmechanisme en de belangrijkste ondersteunende data.

Op basis van hun werkingsmechanisme onderscheiden we: 1) 'stabilizers', die het TTR-tetrameer stabiliseren en dissociatie voorkomen, 2) 'silencers', die de hepatische TTR-synthese onderdrukken en 3) 'removers', die neergeslagen amyloïd actief klaren.^{3, 4}

TTR stabilizers

Tafamidis, een orale TTR-tetrameer stabilizer, is de eerste ziektemodificerende behandeling voor ATTR-CM en sinds 2011 beschikbaar voor ATTR met polyneuropathie. In de fase 3-studie ATTR-ACT verminderde tafamidis de mortaliteit en cardiovasculaire hospitalisaties, met een vertraging van de functionele achteruitgang (gemeten met de 6 minutenwandeltest (6MWT) en Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)-scores).⁵ Functionele verschillen ontstonden na zes maanden, terwijl verschillen in mortaliteit en hospitalisaties pas na 18 maanden behandeling zichtbaar waren. De winst was het grootst in vroege stadia van ziekte (New York Heart Association (NYHA)-klasse I en II), met een neutraal effect voor patiënten in NYHA-klasse III. Langetermijndata tonen een aanhoudend overlevingsvoordeel, maar er blijft een belangrijk residueel risico bestaan (39-45 % mortaliteit na vier à vijf jaar).^{6, 7} Tafamidis is momenteel de enige ziektemodificerende behandeling voor ATTRCM op de Belgische markt. Ook oudere patiënten komen in aanmerking voor terugbetaling, aangezien de geselecteerde tachtigplussers potentieel nog voordeel ervaren van de behandeling.⁷

Acoramidis is een TTR stabilizer van de tweede generatie met een gelijkaardig werkingsmechanisme en, althans in vitro, een sterker stabiliserend effect. In de fase 3-studie ATTRibute-CM was acoramidis superieur ten opzichte van placebo wat betreft het hiërarchisch primaire eindpunt bestaande uit mortaliteit, cardiovasculaire hospitalisaties, verandering in NT-proBNP en verandering in 6MWT.⁸ Bij langere opvolging werden significante afnames in mortaliteit en cardiovasculaire hospitalisaties genoteerd. Acoramidis verkreeg de goedkeuring van het European Medicines Agency en wordt binnenkort verwacht op de Belgische markt.

TTR stabilizers vertragen ziekteprogressie, daarom is het van belang om die klasse vroeg in het ziekteproces te starten. Ondanks hun gunstige resultaten is er een belangrijke residueel risico op functionele achteruitgang, hospitalisaties en mortaliteit.

TTR silencers

TTR silencers verlagen de circulerende TTR-concentratie door de onderdrukking van de hepatische TTR-productie. Momenteel zijn er klinische data voor drie therapeutische platforms: small interfering RNA (siRNA), antisense oligonucleotiden (ASO) en clustered regularly interspaced short palindromic repeats met Cas9 endonoclease (CRISPR-Cas9)-gebaseerde gene editing.⁴

Patisiran is een driewekelijkse, intraveneuze siRNA die aanleiding geeft tot de degradatie van TTR-mRNA in de lever. In de fase 3-studie APOLLO-B vertraagde patisiran na 12 maanden de functionele achteruitgang (6MWT en KCCQ-score) ten opzichte van placebo.⁹ Desondanks was er geen verschil in het secundaire eindpunt samengesteld uit mortaliteit, cardiovasculaire events en verandering in 6MWT. Patisiran is in Europa enkel goedgekeurd voor patiënten met ATTRv met polyneuropathie.

Vutrisiran, een driemaandelijkse, subcutane siRNA, werd onderzocht in ATTR-CM in de fase 3-studie HELIOS-B.¹⁰ Vutrisiran verlaagde de mortaliteit en cardiovasculaire events, en verbeterde functionele uitkomsten, onafhankelijk van gelijktijdig gebruik van tafamidis. Vutrisiran werd recent goedgekeurd voor ATTR-CM (variant-én wildtype) in Europa, maar is op dit ogenblik nog niet verkrijgbaar in België.

Daarnaast is er nog nucresiran, een siRNA die langduriger zou werken dan de voorgaande producten. In nog niet gepubliceerde data zou nucresiran veilig zijn en serum-TTR-concentraties effectief en langdurig verminderen (> 90 % na 15 dagen, > 96 % na zes maanden). Recent werd de fase 3-studie TRITON-CM (NCT07052903) opgestart.

ASO binden met complementaire mRNA's en leiden tot de degeneratie van TTR-mRNA in de lever. In de fase 3-studie NEURO-TTR vertraagde inotersen de neurologische achteruitgang en de daling van de levenskwaliteit bij ATTRv met polyneuropathie.¹¹ Bij de subgroep met ATTR-CM (63 % van de populatie) bleven de echocardiografische parameters stabiel. Eplontersen, dat dankzij GalNAc-conjugatie slechts maandelijks moet worden toegediend, verlaagde de TTR-spiegels en vertraagde de neurologische achteruitgang van patiënten met ATTRv-polyneuropathie in een fase 3-studie.¹² De doeltreffendheid van eplontersen bij ATTR-CM wordt onderzocht in de fase 3-studie CARDIO-TTRansform (NCT04136171).

Recent werd nexiguran ziclumeran (nex-z), een CRISPR-Cas9-therapie, voor het eerst getest voor ATTR-CM in een revolutionaire studie. CRISPR-Cas9 is een gene editing-technologie die een gids-RNA-partikel bevat die het TTRgen herkent, waarna het Cas9-eiwit dit DNA-partikel doorknipt en het TTR-gen wordt uitgeschakeld.¹³ Nex-z is verpakt in een lipide-nanopartikel met selectiviteit voor de lever en wordt eenmalig toegediend om een snelle, duurzame en diepe vermindering in serum-TTR-concentraties te verkrijgen. In de fase 1-studie bij patiënten met ATTR-CM leidde de toediening van nex-z tot een gemiddelde vermindering in serum-TTR van 89 % na 28 dagen en 90 % na 12 maanden. NT-proBNP, hoogsensitief troponine, 6MWT en NYHA-klasse bleven stabiel tijdens de studie. Nex-z was over het algemeen veilig.¹³ De lopende fase 3-studie MAGNITUDE (NCT06128629) zal het effect van nex-z op klinische uitkomsten evalueren.

Samen vertegenwoordigen de silencers een snel evoluerend domein met potentieel voor een langdurige onderdrukking van TTR en stabilisatie van de ziekte.

TTR removers

Hoewel stabilizers en silencers amyloïdvorming tegengaan, verwijderen ze geen bestaande neerslag. Daardoor lijken ze enkel ziekteprogressie te vertragen en geen invloed te hebben op de bestaande ziekteophoping. Amyloïdremovers beogen de klaring van amyloïdneerslag, waardoor ze potentieel ziekteregressie kunnen opwekken.^{3, 4} Daarbij wordt gebruikgemaakt van monoklonale antilichamen gericht tegen specifieke targets op TTR-amyloïd die via een immuunrespons de klaring van aggregaten opwekken.

ALXN2220 (vroeger NI006) is een humaan monoklonaal IgG1-antilichaam dat bindt met een epitoop van foutief gevouwen TTR. In een fase 1-studie bij patiënten met ATTR-CM werd een goede verdraagbaarheid, een daling van het extracellulaire volume op cardiale MRI (compatibel met een vermindering in amyloïdophoping) en een verbetering van biomarkers genoteerd.¹⁴ Die beloftevolle resultaten worden opgevolgd door een lopende fase 3-studie (DepleTTR-CM, NCT06183931).

NNC6019-0001 (vroeger PRX004) is een alternatief gehumaniseerd monoklonaal antilichaam met een gelijkaardig werkingsmechanisme en toonde in vroege studies bij ATTRv met polyneuropathie een gunstig veiligheidsprofiel met verbeteringen in globale longitudinale strain en neuropathieklachten.¹⁵ De fase 3-studie CLEOPATTRA (NCT07207811) zal de doeltreffendheid bij ATTR-CM evalueren.

Besluit

Het therapeutische landschap van ATTRCM evolueert snel. Er zitten meerdere beloftevolle ziektemodificerende therapieën in de pijplijn. Tafamidis vormt vandaag de hoeksteen van de behandeling in België, maar acoramidis en vutrisiran zullen vermoedelijk in de nabije toekomst beschikbaar worden. Deze middelen vertragen ziekteprogressie, verlengen de overleving en verbeteren de levenskwaliteit van de geselecteerde patiënten. Er blijven belangrijke vragen bestaan over de optimale patiëntenselectie, de kostprijs van die therapieën, de relatieve onderlinge werkzaamheid en de rol van combinatiebehandeling. De ontwikkeling van gentherapieën die na één toediening de TTR-synthese duurzaam onderdrukken en antilichamen die amyloïd verwijderen uit aangetaste organen luidt mogelijk een paradigmaverschuiving in binnen de behandeling van ATTR-CM. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen welke plaats die behandelingen zullen innemen bij de individuele patiënt, maar de vooruitzichten voor mensen met ATTR-CM waren nooit beter dan vandaag.

Referenties

1. Griffin, J.M., Rosenblum, H., Maurer, M.S. Pathophysiology and Therapeutic Approaches to Cardiac Amyloidosis. Circ Res, 2021, 128 (10), 1554-1575.
2. Writing Committee, Kittleson, M.M., Ambardekar, A.V., Cheng, R.K., Griffin, J.M., Maurer, M.S. et al. Transthyretin Cardiac Amyloidosis Evaluation and Management: 2025 ACC Concise Clinical Guidance. J Am Coll Cardiol, 2025.
3. Gonzalez-Lopez, E., Maurer, M.S., Garcia-Pavia, P. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: a paradigm for advancing precision medicine. Eur Heart J, 2025, 46 (11), 999-1013.
4. Fontana, M., Aimo, A., Emdin, M., Porcari, A., Solomon, S.D., Hawkins, P.N. et al. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: from cause to novel treatments. Eur Heart J, 2025.
5. Maurer, M.S., Schwartz, J.H., Gundapaneni, B., Elliott, P.M., Merlini, G., Waddington-Cruz, M. et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2018, 379 (11), 1007-1016.
6. Elliott, P., Drachman, B.M., Gottlieb, S.S., Hoffman, J.E., Hummel, S.L., Lenihan, D.J. et al. Long-Term Survival With Tafamidis in Patients With Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. Circ Heart Fail, 2022, 15 (1).
7. Debonnaire, P., Dujardin, K., Verheyen, N., Pouleur, A.C., Droogmans, S., Claeys, M. et al. Tafamidis in octogenarians with wildtype transthyretin cardiac amyloidosis: an international cohort study. Eur Heart J, 2025, 46 (11), 1057-1070.
8. Gillmore, J.D., Judge, D.P., Cappelli, F., Fontana, M., Garcia-Pavia, P., Gibbs, S. et al. Efficacy and Safety of Acoramidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2024, 390 (2), 132-142.
9. Maurer, M.S., Kale, P., Fontana, M., Berk, J.L., Grogan, M., Gustafsson, F. et al. Patisiran Treatment in Patients with Transthyretin Cardiac Amyloidosis. N Engl J Med, 2023, 389 (17), 1553-1565.
10. Fontana, M., Berk, J.L., Gillmore, J.D., Witteles, R.M., Grogan, M., Drachman, B. et al. Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2025, 392 (1), 33-44.
11. Benson, M.D., Waddington-Cruz, M., Berk, J.L., Polydefkis, M., Dyck, P.J., Wang, A.K. et al. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med, 2018, 379 (1), 22-31.
12. Coelho, T., Marques, W. Jr, Dasgupta, N.R., Chao, C.C., Parman, Y., França, M.C. Jr et al. Eplontersen for Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy. JAMA, 2023, 330 (15), 1448-1458.
13. Fontana, M., Solomon, S.D., Kachadourian, J., Walsh, L., Rocha, R., Lebwohl, D. et al. CRISPRCas9 Gene Editing with Nexiguran Ziclumeran for ATTR Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2024, 391 (23), 2231-2241.
14. Garcia-Pavia, P., Aus dem Siepen, F., Donal, E., Lairez, O., van der Meer P., Kristen, A.V. et al. Phase 1 Trial of Antibody NI006 for Depletion of Cardiac Transthyretin Amyloid. N Engl J Med, 2023, 389 (3), 239-250.
15. Suhr, O.B., Grogan, M., da Silva, A.M., Karam, C., Garcia-Pavia, P., Drachman, B. et al. PRX004 in variant amyloid transthyretin (ATTRv) amyloidosis: results of a phase 1, open-label, dose-escalation study. Amyloid, 2025, 32 (1), 14-21.