Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is een van de meest voorkomende erfelijke hartaandoeningen en een belangrijke oorzaak van hartfalen en plotse hartdood (SCD) bij jonge volwassenen. Door de complexe pathofysiologie, grote fenotypische variatie en snel evoluerende therapieën is een gestructureerde, multidisciplinaire aanpak essentieel. Dit artikel presenteert een zespilarenkader om de diagnostiek en behandeling van HCM te standaardiseren en optimaliseren. De zorg wordt georganiseerd rond 1) een correcte diagnose en het onderscheid met fenokopieën via multimodale beeldvorming en genetische evaluatie; 2) de beoordeling van linkerventrikeluitstroombaanobstructie (LVOTO) met dynamische testen om de therapie te sturen; 3) SCD-risicostratificatie met scores, beeldvorming en genetische markers voor patiëntgerichte implanteerbare cardiale defibrillator (ICD)-besluiten; 4) genetische evaluatie en familiebeleid met cascadetesting en counseling; 5) het integraal managen van comorbiditeiten; en 6) educatie en levensstijladvies.

Inleiding

HCM treft ongeveer één op 200 à 500 mensen.¹ Hoewel linkerventrikelhypertrofie (LVH) een gemeenschappelijk kenmerk is, varieert de kliniek van asymptomatisch tot dyspneu, pijn op de borst, aritmieën of SCD. HCM kenmerkt zich op sarcomeerniveau door myofilamenthypercontractiliteit, wat op macroscopisch niveau kan leiden tot LVOTO (> 30 mmHg) en op microscopisch niveau tot fibrose, resulterend in hartfalen, angina en aritmieën.² Een correcte fenotypering is cruciaal, ook om fenokopieën (bv. amyloïdose, ziekte van Fabry, mitochondriële ziekten) uit te sluiten, waarbij de pathofysiologie anders is dan sarcomeerhypercontractiliteit.³ LVOTO is dynamisch en vaak is een inspanningsechocardiografie nodig voor de opsporing.⁴ SCD-risico-inschatting vergt de integratie van klinische en beeldvormingsparameters en een patiëntgerichte risico-batenbespreking. Genetische testen hebben vaak niet enkel implicaties voor de patiënt, maar ook voor de familie, zodat een holistische aanpak nodig is. Verder zijn comorbiditeiten en advies rond levensstijl essentieel. Een gestructureerde aanpak via zes pilaren laat een volledige evaluatie van de patiënt toe.

Pijler 1: de juiste diagnose stellen

HCM is in essentie een sarcomeerziekte die het gevolg is van pathogene varianten in sarcomeergenen.² Een correcte diagnose is cruciaal omdat ziektemodificerende therapieën (zoals cardiale myosineremmers) de sarcomeerhypercontractiliteit specifiek targetten.⁵ Fenokopieën (zoals infiltratieve, metabole en stapelingsziektes, mitochondriale aandoeningen of hypertensie) kunnen LVH nabootsen, maar hebben een andere pathofysiologie en prognose en vereisen vaak ook een andere therapie (bv. transthyretine-amyloïdosestabilisatoren of enzymvervanging). Er is mogelijk sprake van een fenokopie bij systemische kenmerken (op neurologisch, renaal, dermatologisch of metabool vlak), bij een atypisch echo-HCM is in essentie een sarcomeerziekte die het gevolg is van pathogene varianten in sarcomeergenen.² Een correcte diagnose is cruciaal omdat ziektemodificerende therapieën (zoals cardiale myosineremmers) de sarcomeerhypercontractiliteit specifiek targetten.⁵ Fenokopieën (zoals infiltratieve, metabole en stapelingsziektes, mitochondriale aandoeningen of hypertensie) kunnen LVH nabootsen, maar hebben een andere pathofysiologie en prognose en vereisen vaak ook een andere therapie (bv. transthyretine-amyloïdosestabilisatoren of enzymvervanging). Er is mogelijk sprake van een fenokopie bij systemische kenmerken (op neurologisch, renaal, dermatologisch of metabool vlak), bij een atypisch echopatroon (concentrische hypertrofie, rechterventrikelbetrokkenheid/RVOT-obstructie) of bij disproportioneel verhoogde biomarkers. MRI (LGE, T1-mapping) helpt typische patronen te onderscheiden die richtinggevend kunnen zijn. Genetisch onderzoek is essentieel, waarbij een pathogene sarcomeervariant die diagnose van klassieke sarcomeergerelateerde HCM onderschrijft, terwijl een niet-sarcomeervariant (PRKAG2, LAMP2, GLA) wijst op een fenokopie. Belangrijk om te onthouden is dat bij eerstelijnsgenetica-evaluatie via panelanalyse bepaalde fenokopieën gemist kunnen worden (bv. mitochondriale aandoeningen die voortkomen uit afwijkingen op maternaal mitochondriaal DNA).

Pijler 2: LVOTO vaststellen en therapie sturen

Een LVOTO met een gradiënt van > 30 mmHg beïnvloedt symptomen, ziekteprogressie en de prognose en hangt samen met het risico op hartfalen, voorkamerfibrillatie (VKF), ischemische cerebrovasculaire accidenten en mortaliteit.⁶ Ongeveer 70 % van HCM is obstructief (oHCM) en ongeveer 30 % niet-obstructief (noHCM). Van de oHCM is slechts ~30 % obstructief in rust, terwijl ~40 % provocatie vereist (valsalva, inspanning) om LVOTO vast te stellen. Bij inspanningsechocardiografie vinden we vaak de hoogste gradiënten meteen na stopzetting van de inspanning (de cardiale contractiliteit blijft hoog, maar de preload zakt snel).⁷ Gradiënten zijn ook vaak hoger postprandiaal, zodat het handig is een HCM-kliniek te organiseren in de namiddag na het middagmaal. Obstructie weerspiegelt de hypercontractiele toestand van HCM en verhoogt de linkerventrikelsystolische druk, linkeratriumvullingsdrukken en mitralisklepinsufficiëntie via SAM. De LVOTO-gradiënt is een ziektespecifieke marker en therapeutische target. Figuur 1 toont een behandelingsalgoritme voor HCM gebaseerd op de aanwezigheid vs. de afwezigheid van LVOTO. De hoeksteen voor de behandeling van symptomatische oHCM omvat levensstijladvies (bv. vermijd dehydratatie, overmatig alcoholgebruik, te agressieve diurese en vasodilatoren). Medicatie omvat bètablokkers, non-dihydropyridine (DHP)-calciumantagonisten, disopyramide en cardiale myosineremmers zoals mavacamten (aficamten is nog niet geregistreerd door de EMA en dus niet beschikbaar in België).^8-10 Septumreductietherapie via myectomie of alcoholablatie kan gebeuren in geval van een refractaire ernstige LVOTO met gradiënt met klachten, maar is zelden nodig sinds de beschikbaarheid van mavacamten. Waar historisch bètablokkers altijd een eerstelijnsbehandeling zijn geweest, groeit de onzekerheid over het nut van bètablokkers bij oHCM.¹¹ Klachten bij oHCM zoals dyspneu, palpitaties en pijn op de borst komen voor zonder de aanwezigheid van LVOTO als gevolg van diastolische disfunctie, microvasculaire disfunctie en verhoogde O₂-vraag. De recente ODYSSEY-HCM-studie toonde geen voordeel van mavacamten bij noHCM op het primaire eindpunt van de studie.¹² Dat benadrukt opnieuw hoe belangrijk het is om LVOTO op te sporen. Het is daarom gepast maar te spreken van 'niet-obstructief' als er een volledige workup is gedaan met rust (± valsalva) en een inspanningsechocardiografie (als er geen gradiënt is op de rustecho).

Pijler 3: SCD-risico en indicatie voor ICD

Het gemiddelde SCD-risico in een algemene HCM-populatie is laag (~0,5 %/jaar).¹³ Daarom is het doel om de hoogrisicogroep te identificeren die baat kan hebben bij een primaire preventie-ICD. Figuur 2 toont een aanpak om het risico in te schatten en patiënten te selecteren voor een ICD. Gevalideerde risicoassessmenttools omvatten het algoritme van ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) (hogere sensitiviteit, lagere specificiteit) en de ESC HCM Risk-SCD (hogere specificiteit, maar lagere sensitiviteit).^{14, 15} Vaak zullen oudere patiënten in de laagrisicocategorie vallen. Bij patiënten die in de grijze zone vallen (bv. een ESC-risicoscore tussen de 4 en 6 %), helpen bijkomende kenmerken om de kans op een plotse dood verder in te schatten. Die omvatten de aanwezigheid van significante LGE op CMR MRI, specifieke genvarianten (bv. missense in MYH7, TNNT2), holterdata en bloeddrukrespons bij inspanning (beperkte extra waarde).^{16, 17} Naast het ziektegerelateerde risico op SCD zijn leeftijd en comorbiditeitburden belangrijk om het risico op andere types mortaliteit in te schatten en te beslissen of een ICD nodig is.

Pijler 4: genetische evaluatie, familiescreening en begeleiding

HCM wordt vaak gekenmerkt door autosomaal dominante overerving. Het is daarom belangrijk om een driegeneratiefamilieanamnese te nemen. Pedigree-analyse kan helpen om andere types overerving, zoals autosomaal recessieve, X-gebonden of mitochondriale overerving, op te sporen.^{18, 19} Zo'n overerving doet dan weer denken aan een fenokopie en dus niet de klassieke sarcomeergerelateerde HCM. Pre- en posttestcounseling is noodzakelijk wanneer een genetische test wordt afgenomen. Voordelen van genetische evaluatie omvatten diagnosebevestiging, preklinische detectie, cascadetesting en ondersteuning bij reproductieve keuzes. De meeste cardiogenetische centra gebruiken panels voor opsporing van de varianten in de meest frequente genen. De opbrengst van genetische testing is rond de ~30 % bij sporadische HCM en ~60 % bij familiale vormen. Figuur 3 toont een aanpak voor genetische evaluatie bij de indexpatiënt en hoe dat het beleid bij eerstegraadsverwanten kan beïnvloeden. Voor eerstegraadsfamilieleden is de kans om dezelfde variant te hebben 50 %, aangezien overerving autosomaal dominant is. Het nut van cascadescreening in de aanwezigheid van een pathogene variant bij de indexpatiënt is dat de afwezigheid van de variant bij de eerstegraadsverwanten betekent dat het familielid kan worden ontslagen uit verdere opvolging. Genetica zelf stuurt niet de farmacologische behandeling van HCM (hoewel dat mogelijk in de toekomst wel zo zal zijn). Data van de VANISH-trial tonen echter dat de behandeling met valsartan bij een genotype positieve patiënten die geen fenotypische expressie vertonen, de ziekte-uiting kan remmen.²⁰

Pijler 5: behandeling van cardiale comorbiditeiten

De aanpak van bepaalde comorbiditeiten bij HCM kan verschillen van de richtlijnen voor de algemene bevolking, zodat dat ook een integraal deel is van de behandeling van de HCM-patiënt. VKF treft tot ~25 % van HCM en kan acuut klachten verslechteren (verlies van atriale vulling, onregelmatigheid, meer mitralisklepinsufficiëntie) en verhoogt het trombo-embolische risico. Anticoagulatie wordt aanbevolen ongeacht de CHA₂DS₂-VASc-score; directe orale anticoagulantia genieten de voorkeur.²¹

Verder verdient een ritmecontrolestrategie vaak de voorkeur. Acuut is vaak elektrische cardioversie bij adequate antistolling of transoesofageale echocardiografie nodig. Klasse IC is gecontra-indiceerd bij HCM en daarom is amiodaron vaak een eerstekeuzemiddel, maar disopyramide (bij oHCM) en sotalol kunnen ook worden gebruikt. Ablatie geniet vaak de voorkeur, maar het slagingspercentage om sinusritme langdurig te bewaren is iets lager dan bij niet-HCM patiënten. Wanneer een ratecontrolestrategie gebruikt wordt, zijn bètablokkers of non-DHP-calciumantagonisten te verkiezen (vermijd echter verapamil bij rust-LVOTO > 100 mmhg, gezien het risico op longoedeem). Digoxine wordt afgeraden bij patiënten met oHCM, aangezien het LVOTO kan verergeren. Bij patiënten die behandeld worden met myosineremmers kan de aanwezigheid van VKF leiden tot een beeld van tachycardiomyopathie. Het is dan nodig om de myosineremmer te stoppen, maar gezien het lange half-leven van mavacamten zal het blijven werken tot ruim een week na de stopzetting. Het is daarom vaak gemakkelijker om snel over te gaan naar een elektrische reconversie om het sinusritme te herwinnen. Hypertensie komt voor bij ~35-50 % van de HCM-patiënten en vaker bij patiënten zonder een genetische afwijking (wat impliceert dat er een soort polygenetische-omgevinginteractie speelt bij die populatie). De eerstelijnsbehandeling voor hypertensie bij HCM zijn bètablokkers of non-DHP-calciumantagonisten (wat dus verschilt van de klassieke eerstelijnsgeneesmiddelen in de algemene bevolking). Bij patiënten met oHCM en onvoldoende controle van de bloeddruk is vaak een thiazide nodig. Bij de aanwezigheid van een pathogene variant, maar zonder belangrijke ziekte-expressie geniet valsartan de voorkeur, aangezien het ook fenotypische expressie kan remmen (progressieremming). Het gebruik van myosineremmers vereenvoudigt de behandeling van hypertensie bij oHCM. Gezien het robuuste effect van myosineremmers op de LVOTO met gradiënt is een verergering van de LVOTO met gradiënt zeldzaam na de start van klassieke vasodilatatoren.

Pijler 6: educatie en levensstijladvies

Historisch gezien werd zware fysieke activiteit of sport verboden bij HCM. Hedendaagse studies (bv. LIVE-HCM en RESET-HCM) tonen echter aan dat matig intensieve aerobe inspanning veilig is en functionele/psychologische voordelen heeft zonder het risico op aritmieën te verhogen.^{22, 23} Wandelen, fietsen en zwemmen verbeteren de inspanningstolerantie. Het blijft wel aangeraden om topsport en extreme inspanning te vermijden, zeker in geval van ernstige hypertrofie, significante LVOTO of een hoog risico op ventriculaire ritmestoornissen. Educatie met betrekking tot levensstijl is ook een essentieel deel van de HCM-behandeling. Voor patiënten met oHCM is het belangrijk te onthouden dat LVOTO zeer dynamisch kan zijn en kan wisselen van dag tot dag. Patiënten moeten dehydratatie, grote alcoholinnames en onnodige vasodilatoren vermijden. Bij warm weer kunnen klachten van obstructie verergeren. Voor vrouwen met HCM is advies rond zwangerschap vaak nodig. Zwangerschap wordt meestal goed verdragen bij HCM, maar preconceptionele evaluatie is aangeraden. Zwangerschap is een hoger risico bij patiënten met HCM en symptomatisch hartfalen, LVOTO > 50 mmHg of LVEF < 50 %. In hoogrisicogroepen komen majeure cardiale events (bv. ventrikeltachycardie en atriumfibrilleren) vaker voor tijdens de zwangerschap, maar maternale en neonatale mortaliteit blijft zeldzaam. Mavacamten is gecontra-indiceerd bij zwangerschap en moet preconceptioneel worden gestopt. Ondanks dat mavacamten de nood tot septumreductietherapie reduceert, kan dat via myomectomie zeker worden overwogen bij jonge vrouwen met een kinderwens en ernstige symptomatische LVOTO (bv. gradiënt > 50 mmHg).

Conclusie

HCM-zorg vraagt om een gestructureerde, multidisciplinaire benadering. Het voorgestelde zespilarenmodel ondersteunt 1) een precieze diagnose en fenokopie-exclusie; 2) systematische LVOTO-opsporing en -therapie; 3) een genuanceerde SCD-risicostratificatie met gedeelde besluitvorming met betrekking tot ICD-plaatsing; 4) genetica-evaluatie en familiemanagement; 5) een specifieke aanpak van comorbiditeiten; 6) educatie en levensstijl- en zwangerschapsadvies.

Referenties

1. Maron, B.J., Desai, M.Y., Nishimura, R.A., Spirito, P., Rakowski, H., Towbin, J.A. et al. Diagnosis and Evaluation of Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol, 2022, 79 (4), 372-389.
2. Marian, A.J. Molecular Genetic Basis of Hypertrophic Cardiomyopathy. Circ Res, 2021, 128 (10), 1533-1553.
3. Alashi, A., Desai, R.M., Khullar, T., Hodges, K., Rodriguez, E.R., Tan, C. et al. Different Histopathologic Diagnoses in Patients With Clinically Diagnosed Hypertrophic Cardiomyopathy After Surgical Myectomy. Circulation, 2019, 140 (4), 344-346.
4. Rowin, E.J., Maron, B.J., Olivotto, I., Maron, M.S. Role of Exercise Testing in Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC Cardiovasc Imaging, 2017, 10 (11), 1374-1386.
5. Ostrominski, J.W., Guo, R., Elliott, P.M., Ho, C.Y. Cardiac Myosin Inhibitors for Managing Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC: Heart Failure State-of-the-Art Review. JACC Heart Fail, 2023, 11 (7), 735-748.
6. Maron, M.S., Olivotto, I., Betocchi, S., Casey, S.A., Lesser, J.R., Losi, M.A. et al. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med, 2003, 348 (4), 295-303.
7. Desai, M.Y., Bhonsale, A., Patel, P., Naji, P., Smedira, N.G., Thamilarasan, M. et al. Exercise echocardiography in asymptomatic HCM: exercise capacity, and not LV outflow tract gradient predicts long-term outcomes. JACC Cardiovasc Imaging, 2014, 7 (1), 26-36.
8. Arbelo, E., Protonotarios, A., Gimeno, J.R., Arbustini, E., Barriales-Villa, R., Basso, C. et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J, 2023, 44 (37), 3503-3626.
9. Ommen, S.R., Mital, S., Burke, M.A., Day, S.M., Deswal, A., Elliott, P. et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2020, 76 (25), 3022-3055 [erratum in Circulation, 2020, 142 (25)].
10. Murgo, J.P., Alter, B.R., Dorethy, J.F., Altobelli, S.A., McGranahan, G.M. Jr. Dynamics of left ventricular ejection in obstructive and nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest, 1980, 66 (6), 1369-1382.
11. Garcia-Pavia, P., Maron, M.S., Masri, A., Merkely, B., Nassif, M.E., Peña-Peña, M.L. et al. Aficamten or Metoprolol Monotherapy for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2025, 393 (10), 949-960.
12. Desai, M.Y., Owens, A.T., Abraham, T., Olivotto, I., Garcia-Pavia, P., Lopes, R.D. et al. Mavacamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2025, 393 (10), 961-972.
13. Maron, B.J., Desai, M.Y., Nishimura, R.A., Spirito, P., Rakowski, H., Towbin, J.A. et al. Management of Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol, 2022, 79 (4), 390-414.
14. Maron, M.S., Rowin, E.J., Wessler, B.S., Mooney, P.J., Fatima, A., Patel, P. et al. Enhanced American College of Cardiology/ American Heart Association Strategy for Prevention of Sudden Cardiac Death in High-Risk Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. JAMA Cardiol, 2019, 4 (7), 644-657.
15. O'Mahony, C., Jichi, F., Pavlou, M., Monserrat, L., Anastasakis, A., Rapezzi, C. et al. A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM risk-SCD). Eur Heart J, 2014, 35 (30), 2010-2020.
16. Weng, Z., Yao, J., Chan, R.H., He, J., Yang, X., Zhou, Y. et al. Prognostic Value of LGE-CMR in HCM: A Meta-Analysis. JACC Cardiovasc Imaging, 2016, 9 (12), 1392-1402.
17. Ostman-Smith, I., Wettrell, G., Keeton, B., Holmgren, D., Ergander, U., Gould, S. et al. Age- and gender-specific mortality rates in childhood hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J, 2008, 29 (9), 1160-1167.
18. Charron, P., Arad, M., Arbustini, E., Basso, C., Bilinska, Z., Elliott, P. et al. Genetic counselling and testing in cardiomyopathies: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J, 2010, 31 (22), 2715-2726.
19. van Velzen, H.G., Schinkel, A.F.L., Baart, S.J., Oldenburg, R.A., Frohn-Mulder, I.M.E., van Slegtenhorst, M.A. et al. Outcomes of Contemporary Family Screening in Hypertrophic Cardiomyopathy. Circ Genom Precis Med, 2018, 11 (4).
20. Ho, C.Y., Day, S.M., Axelsson, A., Russell, M.W., Zahka, K., Lever, H.M. et al. Valsartan in early-stage hypertrophic cardiomyopathy: a randomized phase 2 trial. Nat Med, 2021, 27 (10), 1818-1824.
21. Ommen, S.R., Ho, C.Y., Asif, I.M., Balaji, S., Burke, M.A., Day, S.M. et al. 2024 AHA/ ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMR Guideline for the Management of Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation, 2024, 149 (23), e1239-e1311.
22. Saberi, S., Wheeler, M., Bragg-Gresham, J., Hornsby, W., Agarwal, P.P., Attili, A. et al. Effect of Moderate-Intensity Exercise Training on Peak Oxygen Consumption in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2017, 317 (13), 1349-1357.
23. Lampert, R., Ackerman, M.J., Marino, B.S., Burg, M., Ainsworth, B., Salberg, L. et al. Vigorous Exercise in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. JAMA Cardiol, 2023, 8 (6), 595-605.