Dyslipidemie is een van de belangrijkste en direct beïnvloedbare risicofactoren binnen het cardiovasculaire risicomanagement. Een atherogeen lipidenprofiel en de cumulatieve blootstelling hieraan speelt een centrale rol in de ontwikkeling van atheromatose. Elke vermindering van de atherogene lipidenbelasting vertaalt zich in een lineaire afname van cardiovasculaire events.

Een moderne benadering van lipidenbeheer gaat daarom verder dan de klassieke focus op LDL-cholesterol. Het huidige inzicht verschuift naar een meer gedetailleerde evaluatie van het totale aantal atherogene lipoproteïnen. In dat kader komen apolipoproteïne B (ApoB), non-HDL-cholesterol en lipoproteïne(a) (Lp(a)) centraal te staan om het cardiovasculaire risico vollediger en nauwkeuriger in kaart te brengen.

Non-HDL-cholesterol wordt steeds vaker beschouwd als een bredere maat voor het totale atherogene lipoproteïnespectrum, aangezien deze parameter het cholesterol omvat van alle ApoB-bevattende lipoproteïnen (waaronder LDL, Lp(a), IDL, VLDL, chylomicronen) (figuur 1).

ApoB-bepaling kan nuttig zijn om een lipidenprofiel te verfijnen. Elk atherogeen lipoproteïnepartikel draagt precies één ApoB-molecule. Daardoor weerspiegelt de ApoB-concentratie rechtstreeks het aantal atherogene deeltjes in de circulatie. Twee personen met een LDL-cholesterol van 100 mg/dl kunnen dus een verschillend risico hebben: wie een hogere ApoB-waarde heeft, bezit meer (en doorgaans kleinere, meer atherogene) LDL-partikels, ondanks een vergelijkbare LDLc-concentratie (figuur 2).¹

Tot slot heeft Lp(a) binnen de groep van atherogene lipoproteïnen de laatste jaren bijzondere aandacht gekregen. Verhoogde Lp(a)-concentraties komen frequent voor in de algemene populatie en worden grotendeels genetisch bepaald. Epidemiologische studies tonen een duidelijke associatie tussen hoge Lp(a)-waarden en een verhoogd risico op atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD) en calcificerende aortaklepstenose.

Lp(a): rol en pathofysiologie

Onderzoek laat overtuigend zien dat hoge Lp(a)-waarden het risico op ASCVD en aortaklepstenose verhogen.² Nieuwe gegevens suggereren dat Lp(a) per deeltje zelfs schadelijker kan zijn dan LDLc, wat erop wijst dat beide via verschillende mechanismen bijdragen aan ziekte (figuur 3).²

Net zoals andere ApoB-bevattende lipoproteïnen kan Lp(a) bijdragen aan het atherogene proces via hun LDL-achtige kern. Lipoproteïnen met een kleine diameter, waaronder LDL en Lp(a) in het bijzonder, kunnen de endotheliale barrière passeren en in de arteriële vaatwand worden vastgehouden door interacties met extracellulaire matrixcomponenten zoals proteoglycanen. De retentie van deze lipoproteïnen vormt een belangrijke stap in de ontwikkeling van atherosclerose en leidt tot progressieve lipidenaccumulatie en plaquevorming.^{3, 4}

Lp(a) onderscheidt zich van andere lipoproteïnen door zijn unieke structuur. Lp(a) is in principe een LDL-deeltje met een apolipoproteïne B-100, waaraan via een disulfidebrug apolipoproteïne(a) is gebonden (figuur 4). Apolipoproteïne(a) (niet te verwarren met ApoA, het proteïne gekoppeld aan HDL) vertoont een sterke structurele homologie met plasminogeen, maar mist proteolytische activiteit. Hierdoor wordt verondersteld dat Lp(a) niet alleen bijdraagt aan atherosclerose, maar mogelijk ook interfereert met fibrinolyse.^{4, 5} Daarnaast transporteert Lp(a) relatief grote hoeveelheden geoxideerde fosfolipiden, die pro-inflammatoire eigenschappen hebben en mogelijk bijdragen aan endotheelactivatie, inflammatie en plaqueprogressie.

Een belangrijk kenmerk van Lp(a) is de uitgesproken interindividuele variatie in apo(a)-isoformgrootte, veroorzaakt door verschillen in het aantal KIV 2 repeats (figuur 4). Deze isoformvariatie bepaalt in grote mate de circulerende Lp(a)-concentratie, die voor meer dan 90 % genetisch bepaald is.² De grote structurele heterogeniteit van apo(a) vormt bovendien een belangrijke uitdaging voor de analytische bepaling van Lp(a). Veel gebruikte immunoassays reageren verschillend op kleine en grote isoformen, waardoor Lp(a)-waarden tussen assays kunnen variëren. Dit verklaart niet alleen de meetonzekerheid, maar maakt ook een uniforme omzetting tussen massaeenheden (mg/dl) en molaire eenheden (nmol/l) onmogelijk.

Daarom is verdere standaardisatie tussen assays noodzakelijk om een betrouwbare en reproduceerbare kwantificatie van Lp(a)-massa of partikelnummer te garanderen. Waar beide eenheden in de klinische praktijk worden gebruikt, geldt een conversiefactor van 2-2,5 (mg/dl naar nmol/l) slechts als een ruwe benadering. Idealiter wordt Lp(a) gemeten en gerapporteerd in molaire eenheden (nmol/l), omdat deze het best overeenkomen met het aantal circulerende Lp(a)-deeltjes. Indien dit niet beschikbaar is, moeten de eenheden worden gebruikt waarin de assay oorspronkelijk is gekalibreerd.²

Epidemiologie

Lp(a)-concentraties variëren sterk tussen individuen, met waarden van < 0,2 tot > 750 nmol/l (< 0,1-300 mg/dl). Het ontbreken van volledig gestandaardiseerde assays vertaalt zich in het feit dat er geen universeel aanvaarde referentiewaarden bestaan. Hoewel het risico proportioneel toeneemt met stijgende Lp(a)-waarden, hanteren recente richtlijnen pragmatische cut-offs om een klinisch relevant verhoogd risico te definiëren. In sommige studies wordt dit beschreven als een risicotoename van ongeveer 10 % per 50 nmol/l stijging in Lp(a).² De ESC-richtlijnen van 2025 stellen dat het cardiovasculaire risico licht begint toe te nemen vanaf 30-50 mg/dl (≈ 62-105 nmol/l) en klinisch relevant wordt boven 50 mg/dl (≈ 105 nmol/l). De Amerikaanse ACC/AHA-richtlijnen gebruiken een vergelijkbare drempel van ≥ 50 mg/dl, maar koppelen dit aan een hogere equivalente nmol/l waarde (≥ 125 nmol/l). De Canadese CCS-richtlijn sluit hier grotendeels bij aan, maar hanteert een iets lagere nmol/l cutoff (≥ 100 nmol/l).^7-9

Mensen met extreem hoge Lp(a)-waarden > 180 mg/dl (> 430 nmol/l - ESC-richtlijnen) hebben bovendien een levenslang ASCVD-risico dat vergelijkbaar is met dat van personen met heterozygote familiaire hypercholesterolemie. Wereldwijd heeft ongeveer 20-25 % van de bevolking een Lp(a)-concentratie boven de klinische drempel van 50 mg/dl, wat overeenkomt met 1,4 tot 2 miljard mensen (figuur 5).^{2, 10}

Grote cohortstudies uit het Verenigd Koninkrijk, Denemarken en de Verenigde Staten tonen aan dat vooral het risico op myocardinfarct en aortaklepstenose stijgt bij hogere Lp(a)-waarden. Het risico neemt al toe boven het 75e percentiel, terwijl zeer hoge waarden (boven het 90e percentiel) ook geassocieerd zijn met hartfalen. Cardiovasculaire sterfte en ischemische beroerte nemen vooral toe bij extreem hoge waarden (> 95e percentiel).²

Aangezien Lp(a) genetisch bepaald is, bestaan er etnische verschillen met gemiddeld hogere waarden bij zwarte populaties. Ook geslacht speelt een rol: vrouwen hebben gemiddeld 5-10 % hogere waarden dan mannen, met een stijging tijdens en na de menopauze. Niet-genetische factoren hebben slechts een beperkte invloed; levensstijlinterventies hebben nauwelijks effect, al kan een koolhydraatarm dieet de waarden mogelijk met 10-15 % verlagen. Nierziekten kunnen Lp(a) verhogen, terwijl ernstige leverziekte de waarden kan verlagen. De impact van inflammatie is eerder gering.²

Richtlijn tot dosering

De 2019 ESC-richtlijnen voor dyslipidemie geven een klasse IIa, level of evidence C aan om Lp(a) minstens één keer in het leven te bepalen bij elke volwassene. Deze meting is bedoeld om personen met zeer hoge Lp(a)-waarden (> 180 mg/ dl; > 430 nmol/l) te identificeren, aangezien zij een levenslang ASCVD-risico hebben dat vergelijkbaar is met dat van heterozygote familiaire hypercholesterolemie. Daarnaast wordt Lp(a)-bepaling aanbevolen bij patiënten met premature cardiovasculaire ziekte of een borderline matig tot hoog risico, om een correcte risicoherclassificatie mogelijk te maken.⁴

De 2025 focused update van de ESC/EAS verfijnt deze aanbevelingen en benadrukt dat Lp(a)-screening in het bijzonder relevant is bij jongere patiënten met (vermoedelijke) familiaire hypercholesterolemie, bij premature ASCVD zonder andere identificeerbare risicofactoren, en bij personen met een familiale voorgeschiedenis van premature ASCVD of verhoogde Lp(a)-waarden. Daarnaast wordt aanbevolen om bij postmenopauzale vrouwen een tweede meting te overwegen, vooral als de premenopauzale waarde borderline was.⁹

Aanpak van patiënten met hoog Lp(a)

Aangezien er momenteel nog geen specifieke Lp(a)-verlagende therapieën beschikbaar zijn, berust de behandeling vandaag vooral op vroegtijdige optimalisatie van alle klassieke risicofactoren en intensieve LDL-cholesterolverlaging. Dit blijft de meest valabele strategie om het globale cardiovasculaire risico te verminderen.⁴

Hoewel er momenteel geen specifieke LDL-cholesteroldoelwaarden bestaan uitsluitend voor patiënten met verhoogd Lp(a), kan een verhoogde Lp(a)-concentratie, zoals eerder besproken, aanleiding geven tot herclassificatie naar een hogere cardiovasculaire risicocategorie. Op basis hiervan wordt vaak een intensieve LDL-cholesterolverlaging aanbevolen, met streefwaarden overeenkomstig met die voor patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico (< 55 mg/dl), gezien het onafhankelijke en additieve cardiovasculaire risico geassocieerd met verhoogd Lp(a).

Hoewel eerder werd gesuggereerd dat statines Lp(a) zouden verhogen, is dit inmiddels weerlegd in placebogecontroleerde RCT's, waarin statines geen (positief of negatief) effect bleken te hebben op de Lp(a)-concentratie.⁹

Lipoproteïne-aferese kan worden overwogen bij patiënten met zeer hoge Lp(a)-waarden en progressieve ASCVD ondanks optimale behandeling van alle andere risicofactoren.²

In tegenstelling tot statines verlagen PCSK9-remmers de Lp(a)-concentratie wél. Gecombineerde analyses van fase II-studies tonen een daling van ongeveer 30-40 %.⁴ Hoewel deze middelen primair worden ingezet voor LDL-cholesterolverlaging, kan hun bijkomend effect op Lp(a) relevant zijn bij patiënten met een hoog residueel risico.

Toekomstige behandelingsopties

Meerdere gerichte Lp(a)-verlagende therapieën bevinden zich momenteel in een vergevorderd ontwikkelingsstadium. Pelacarsen is een GalNAc-geconjugeerde antisense-oligonucleotide (ASO), dat het LPA-mRNA in hepatocyten remt en zo de synthese van apolipoproteïne(a) blokkeert. In fase 1- en fase 2-studies leidde dit tot Lp(a)-dalingen tot 80 % bij de hoogste doseringen (wekelijks 20 mg subcutaan), waarbij 98 % van de deelnemers een waarde onder de klinisch relevante drempel van 50 mg/dl bereikte.¹¹

Daarnaast worden verschillende small interfering (si)RNA-therapieën onderzocht, waaronder olpasiran, zerlasiran en lepodisiran (allen subcutaan toegediend). Deze middelen werken via RNA-interferentie en zorgen voor afbraak van LPA-mRNA via het RNA-induced silencing (RISC)-complex.⁵

Een alternatieve benadering is de orale Lp(a)-assemblage-remmer muvalaplin, die de binding tussen apo(a) en ApoB- 100 verhindert en zo de vorming van Lp(a)-deeltjes blokkeert. Hoewel de eerste fase 1-resultaten veelbelovend zijn, lijkt de mate van Lp(a)-verlaging minder uitgesproken dan bij RNA-gebaseerde therapieën. Bovendien moet nog worden onderzocht wat er gebeurt met vrij apo(a) en of dit mogelijk makkelijker de vaatwand binnendringt.⁵

De klinische relevantie van deze krachtige Lp(a)-verlaging wordt momenteel onderzocht in fase 3-uitkomststudies want de cruciale vraag is of deze daling ook zal leiden tot een reductie in cardiovasculaire events. De lopende studies zijn Lp(a)HORIZON voor pelacarsen, OCEAN(a) voor olpasiran, ACCLAIM Lp(a) voor lepodisiran en MOVE-Lp(a) voor muvalaplin.

In de race naar outcome data worden de eerste resultaten van pelacarsen dit najaar (2026) verwacht met presentatie rond ESC/AHA. Daarna worden de resultaten van de OCEAN(a)-studie verwacht tegen eind 2027.

De Lp(a)HORIZON-studie werd gestart in 2019 waarin zo'n 8323 hoogrisicopatiënten werden geïncludeerd met voorgeschiedenis van myocardinfarct, ischemisch CVA of gerevasculariseerd perifeer vaatlijden en een Lp(a) van ≥ 70 mg/dl. Het primaire eindpunt is een samengesteld eindpunt van tijd tot cardiovasculaire sterfte, non-fataal myocardinfarct, non-fatale stroke en urgente coronaire revascularisatie met nood aan hospitalisatie.

Openstaande vragen - toekomstig onderzoek

Zoals eerder vermeld, blijft de ontwikkeling van gestandaardiseerde assays essentieel om een betrouwbare en reproduceerbare kwantificatie van Lp(a)-massa mogelijk te maken.

De belangrijkste vraag is uiteraard wat de resultaten van de lopende fase 3-studies zullen aantonen. Zal verlaging van Lp(a) daadwerkelijk leiden tot een reductie van majeure cardiovasculaire eindpunten? Recente gegevens met PCSK9-remmers suggereren dat een daling van Lp(a) kan bijdragen aan een vermindering van het cardiovasculaire risico.¹² Het blijft echter onduidelijk in welke mate deze risicoreductie overeenkomt met de lineaire relatie tussen Lp(a) en ASCVD-risico zoals beschreven in epidemiologische studies, of dat andere factoren hierin een rol spelen. Ook is nog onzeker of het effect zich enkel zal vertalen in samengestelde eindpunten, dan wel ook zichtbaar zal zijn in individuele componenten zoals cardiovasculaire mortaliteit.

Daarnaast blijven er belangrijke klinische vragen. Welke mate van Lp(a)-verlaging is nodig om een klinisch relevant voordeel te bereiken? Vanaf welke drempelwaarde moet behandeling worden overwogen, en in welke setting: primaire of secundaire preventie, of beide? Mogelijk zullen bepaalde patiëntengroepen meer baat hebben bij Lp(a)-verlaging, bijvoorbeeld patiënten met hoge baselinewaarden of jongere patiënten met vroegtijdige ASCVD.

Ook is nog onduidelijk of verdere verlaging onder ongeveer 30 mg/dl bijkomend voordeel oplevert. Met andere woorden: zal voor Lp(a) uiteindelijk hetzelfde principe gelden als voor LDL-cholesterol, namelijk 'the lower, the better'? Tegelijk roept dit vragen op over de veiligheid van zeer lage waarden. Hoewel een aanzienlijk deel van de bevolking van nature lage Lp(a)-concentraties heeft, suggereren sommige - niet eenduidige - gegevens dat extreem lage waarden (< 5 mg/dl; ≈ 12,5 nmol/l) mogelijk geassocieerd zijn met een verhoogd risico op het ontstaan van diabetes. Dit benadrukt het belang van verdere veiligheidsdata bij langdurige en uitgesproken Lp(a)-verlaging.⁵

De huidige fase 3-studies richten zich voornamelijk op het effect van Lp(a)-verlaging op ASCVD. De mogelijke impact op aortaklepstenose is echter nog niet opgenomen in de primaire eindpunten. Gerandomiseerde studies in deze context blijven daarom nodig. Hoewel het aannemelijk is dat Lp(a)-verlaging de progressie van calcificerende aortaklepziekte kan beïnvloeden, blijft het een uitdaging om geschikte patiëntengroepen en relevante eindpunten voor dergelijke studies te definiëren.² Bovendien is nog niet duidelijk of dezelfde Lp(a)-drempelwaarden gelden voor coronaire hartziekte en voor aortaklepstenose.

Verder moet nog onderzoek gebeuren naar de relatie tussen Lp(a) en andere cardiovasculaire aandoeningen zoals niet-cardio-embolische beroerte, perifeer arterieel vaatlijden en atriumfibrilleren.² Er zou ook een mogelijke relatie met aortadissectie en aorta-aneurysma worden gesuggereerd.

Conclusie

Waar staan we nu?

Lp(a) is erkend als een belangrijke, grotendeels genetische risicofactor voor ASCVD en calcificerende aortaklepziekte. Metingen zijn klinisch nuttig, maar worden gehinderd door variatie tussen assays en een gebrek aan uniforme drempelwaarden. Behandeling berust voorlopig op optimale controle van klassieke risicofactoren en LDLc-verlaging.

Waar gaan we naartoe?

Nieuwe, krachtige Lp(a)-specifieke therapieën (ASO's, siRNA's, orale assemblageremmers) kunnen Lp(a) sterk doen dalen maar de grote fase 3-studies zijn nog lopende. We kijken met veel spanning of deze studies ook daadwerkelijk klinisch relevante uitkomsten kunnen aantonen.

Praktisch betekent dit dat Lp(a)-bepaling nu al waardevolle aanvullende risico-informatie kan opleveren, maar dat behandelbeslissingen voorlopig moeten berusten op het totale risicoprofiel en op optimale behandeling van klassieke risicofactoren. De komende jaren zullen uitkomstdata en verdere assay-standaardisatie cruciaal zijn om Lp(a) van een veelbelovende biomarker naar een routinematig en evidence based behandelbaar doelwit om te vormen.

Praktisch

• Algemene bepaling: Lp(a) minstens éénmaal in het leven meten; bij vrouwen postmenopauzaal controleren bij een borderline resultaat. De voorkeurseenheid is nmol/l; verhoogd risico vanaf 105 nmol/l (50 mg/dl).
• Specifieke indicaties: Bepaling aanbevolen bij jongere patiënten met (vermoede) familiale hypercholesterolemie, prematuur ASCVD zonder andere duidelijke risicofactoren, of een familiale voorgeschiedenis van premature ASCVD of verhoogde Lp(a)-waarden.
• Betekenis van verhoogde waarden: Een verhoogd Lp(a) is zeer informatief en rechtvaardigt striktere controle van andere cardiovasculaire risicofactoren, en eventueel een extra screening naar subklinische atheromatose (bv. duplex halsvaten of CT-coronairen).
• Therapie: Er zijn nog geen gerichte commerciële behandelingen. Voeding, beweging en statines beïnvloeden Lp(a) niet; PCSK9-inhibitoren hebben een beperkt effect. Nieuwe krachtige therapieën zijn beschikbaar in onderzoek, met cardiovasculaire eindpuntstudies verwacht vanaf het najaar 2026.

Referenties

1. De Oliveira-Gomes D, Joshi PH, Peterson ED, Rohatgi A, Khera A, Navar AM. Apolipoprotein B: Bridging the Gap Between Evidence and Clinical Practice. Circulation. 2024;150(1):62-79.
2. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, Ference BA, Arsenault BJ, Berglund L, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43(39):3925-46.
3. Raja V, Aguiar C, Alsayed N, Chibber YS, ElBadawi H, Ezhov M, et al. Non-HDLcholesterol in dyslipidemia: Review of the state-of-the-art literature and outlook. Atherosclerosis. 2023;383:117312.
4. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/ EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2019;41(1): 111-88.
5. Tsimikas S. Lipoprotein(a) in the Year 2024: A Look Back and a Look Ahead. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024;44(7):1485-90.
6. Jha M, McCarthy IR, Gelfand EV. Lipoprotein(a)-From Biomarker to Therapy: A Review for the Clinician. Am J Cardiol. 2025;245:42-53.
7. Members WC, Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, Johnson HM, Anderson TS, et al. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/ AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia. Circulation. 2026;S0735-1097(25)10254-4.
8. Pearson GJ, Thanassoulis G, Anderson TJ, Barry AR, Couture P, Dayan N, et al. 2021 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in Adults. Can J Cardiol. 2021;37(8):1129-50.
9. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, Tokgözoğlu L, Badimon L, Baigent C, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/ EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46(42):4359-78.
10. Nissen SE, Wolski K, Cho L, Nicholls SJ, Kastelein J, Leitersdorf E, et al. Lipoprotein(a) levels in a global population with established atherosclerotic cardiovascular disease. Open Heart. 2022;9(2):e002060.
11. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, Tardif JC, Baum SJ, Steinhagen-Thiessen E, et al. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2020;382(3):244-55.
12. O'Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, Stroes ESG, Kanevsky E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 Inhibition, and Cardiovascular Risk. Circulation. 2019;139(12):1483-92.