Bètablokkers worden al sinds het einde van de 20ste eeuw aanzien als standaardbehandeling voor patiënten met een doorgemaakt acuut coronair syndroom (ACS). De linkerventrikelejectiefractie (LVEF) wordt in deze patiënten gebruikt als een belangrijke prognostische factor voor secundaire preventie. De 2023 ESC-richtlijnen voor de behandeling van ACS voorzien een klasse I(A)-aanbeveling voor het gebruik van bètablokkers in ACS-patiënten met een LVEF ≤ 40 % onafhankelijk van de aanwezigheid van symptomen van hartfalen. Daarnaast voorzien ze ook sinds vele jaren, gebaseerd op gedateerde studies, een IIa(B)-aanbeveling voor het routinegebruik van bètablokkers in alle ACS-patiënten onafhankelijk van de LVEF.¹ De technieken en medicamenteuze behandeling in patiënten met ACS zijn echter sinds het einde van de 20ste eeuw enorm vooruitgegaan. Hoewel het nut van bètablokkers in ACS-patiënten met een gereduceerde LVEF al duidelijk werd aangetoond, was er tot voor kort geen harde evidentie beschikbaar voor het nut van langdurig gebruik van bètablokkers in ACS-patiënten met een mild gereduceerde of bewaarde LVEF. Dit artikel geeft een uiteenzetting van de meest recente evidentie rond het gebruik van bètablokkers in patiënten met een recent doorgemaakt myocardinfarct en een mild gereduceerde of bewaarde LVEF, in de vorm van twee meta-analyses die de patiënten van de recent gepubliceerde trials REBOOT, BETAMI, DANBLOCK, CAPITAL-RCT en REDUCE-AMI combineren om zo een antwoord te bieden op deze pertinente kloof van evidentie in de dagelijkse klinische praktijk.^2-5

Bètablokkers in patiënten post myocardinfarct met een mild gereduceerde linkerventrikelejectiefractie

Rossello et al.⁶ publiceerden recent een meta-analyse van individuele patiëntgegevens (IPD) waarin de ruwe data van REBOOT, BETAMI, DANBLOCK en CAPITAL-RCT opnieuw werden geanalyseerd.^{2-4, 6} Deze meta-analyse werd uitgevoerd aangezien de individuele RCT's onvoldoende power hadden om het effect van bètablokkers op klinische eindpunten aan te tonen in de subgroep van patiënten met een recent ACS (≤ 14 dagen geleden) en een mild gereduceerde LVEF (40-49 %), zonder voorgeschiedenis of symptomen van hartfalen. De verdeling van de patiënten met een mild gereduceerde LVEF in deze meta-analyse was als volgt:

• REBOOT: Spanje en Italië, n = 979;
• BETAMI: Noorwegen, n = 422;
• DANBLOCK: Denemarken, n = 430;
• CAPITAL-RCT: Japan, n = 54.

De proportie van deze patiënten ten opzichte van de totale studiepopulatie van de individuele RCT's varieerde tussen de 11,5 en 15,9 %.⁶

De statistische analyse bestond uit een 'one-stage, fixed-effects Cox regressiemodel'. Het vooropgestelde primaire samengestelde eindpunt was een combinatie van totale mortaliteit, myocardinfarct, of hartfalen. Daarnaast werden ook alle originele eindpunten van de individuele studies onafhankelijk herbekeken, alsook werden de individuele componenten van het primaire eindpunt als secundaire eindpunten geanalyseerd. Bijkomend werd er ook gekeken naar cardiale mortaliteit, ongeplande coronaire revascularisatie, maligne ventriculaire aritmieën, ischemisch herseninfarct en hooggradig AV-blok.⁶

In totaal werden 1885 patiënten (van wie 20 % vrouwen) geïncludeerd met een gemiddelde leeftijd van 63 jaar. De basiskarakteristieken van de bètablokkerbètablokkergroep (n = 991) en de controlegroep (n = 894) kwamen goed overeen. Ongeveer 19 % van de patiënten leed aan diabetes, 41 % was actief roker en 11 % maakte al een voorgaand myocardinfarct door. Van de totale populatie presenteerde 68 % zich met een ST-elevatie myocardinfarct (STEMI). De gemiddelde LVEF bedroeg 45 % en meer dan 95 % van de patiënten onderging een percutane coronaire interventie (PCI). Orale anticoagulantia werden genomen door 7 % van de patiënten en 68 % van de patiënten nam een renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)-inhibitor. Voorafgaand aan randomisatie kreeg al 11 % van de patiënten in beide groepen een bètablokker. In de bètablokkergroep was de verdeling van het type bètablokker na randomisatie als volgt: metoprolol (49 %), bisoprolol (44 %), carvedilol (5 %), andere (3 %). De gemiddelde opvolgingsduur bedroeg 3,5 jaar.⁶

Het primaire samengestelde eindpunt kwam voor in 106 (10,7 %) patiënten in de bètablokkergroep vergeleken met 129 (14,4 %) patiënten in de controlegroep. Er was een significante reductie in het primaire samengestelde eindpunt in de bètablokkergroep met een relatieve risicoreductie van 25 % (HR: 0,75; 95 % BI: 0,58-0,97; p = 0,031) (figuur 1). Deze risicoreductie was consistent overheen de verschillende individuele trials, en ook na gebruik van verschillende statistische benaderingen. In de subgroepanalyses kwamen geen positieve interacties naar voren wat betreft geslacht, LVEF (40-45 % vs. 46-49 %) of nationaliteit. Er werd een significante positieve interactie waargenomen voor leeftijd, waarbij het lijkt dat patiënten ≥ 75 jaar geen voordeel hebben van het gebruik van bètablokkers, terwijl jongere patiënten wel voordeel halen uit deze therapie (HR: 1,15; 95 % BI: 0,75-1,76 vs. HR: 0,65; 95 % BI: 0,47-0,90; p-waarde voor interactie = 0,035). Er was ook een niet-significante trend richting een meer uitgesproken effect in patiënten met een non-ST-elevatie myocardinfarct (NSTEMI) ten opzichte van patiënten met een STEMI (HR: 0,62; 95 % BI: 0,41-0,93 vs. HR: 0,85; 95 % BI: 0,61-1,19; p-waarde voor interactie = 0,233). Tot slot bleek een gemiddelde of lagere dosis bètablokker een meer uitgesproken positief effect te vertonen vergeleken met een hoger dan gemiddelde dosis bètablokkers (HR: 0,71; 95 % BI: 0,54-0,94 vs. HR: 1,07; 95 % BI: 0,64-1,77; p-waarde voor interactie = 0,038).⁶

Voor de individuele componenten van het primaire samengestelde eindpunt (totale mortaliteit, myocardinfarct en hartfalen) en ook cardiale mortaliteit waren de geobserveerde effecten van dezelfde grootteorde, maar deze waren op individuele basis niet significant (figuur 2A). Het secundaire eindpunt van ongeplande revascularisatie vertoonde ook een niet-significante risicoreductie van dezelfde grootteorde in de bètablokkergroep. Er was geen verschil op het vlak van maligne ventriculaire aritmieën tussen beide groepen en er werden ook geen significante verschillen gezien tussen beide groepen wat betreft de veiligheidseindpunten van ischemisch herseninfarct en hooggradig AV-blok (figuur 2B).⁶

De auteurs concluderen dat een langdurige behandeling met bètablokkers in patiënten met een recent doorgemaakt myocardinfarct en een mild gereduceerde LVEF (40-49 %) geassocieerd is met een significante relatieve risicoreductie van 25 % in de incidentie van het primaire samengestelde eindpunt van totale mortaliteit, myocardinfarct of hartfalen. Deze reductie was consistent overheen de verschillende RCT's en nationaliteiten, en overheen de verschillende individuele componenten van het primaire eindpunt.

Het positieve effect lijkt echter wel leeftijdsafhankelijk te zijn waarbij oudere patiënten (≥ 75 jaar) geen duidelijk voordeel ondervinden. Daarnaast lijkt een gemiddelde of lagere dosis bètablokkers het beste effect te genereren. De data van deze studie breiden dus de welgekende voordelen van bètablokkers in ACS-patiënten met gereduceerde LVEF verder uit naar patiënten met een mild gereduceerde LVEF.⁶

Een beperking van deze studie is dat de individueel geïncludeerde RCT's allemaal open-label trials zijn, de eindpunten werden in deze meta-analyse echter opnieuw geanalyseerd voor alle trials om dat te compenseren. Daarnaast werd de indeling van de LVEF volledig gebaseerd op de gerapporteerde data van de centra waar de patiënten werden geïncludeerd, en was er ook geen opvolging van de LVEF beschikbaar. Zoals vermeld, was er ook een uitgesproken ondervertegenwoordiging van vrouwelijke patiënten (slechts 20 % van de populatie), wat de generaliseerbaarheid van de resultaten beperkt. In geen enkele van de individuele trials werd gebruikgemaakt van een placebo in de controlegroep, waardoor de kans op bias toeneemt. Er werd ook geen correctie voorzien voor verscheidenheid in de secundaire eindpunten van de verschillende trials. Tot slot moet er bij de interpretatie van de resultaten rekening worden gehouden met een potentieel verschillend effect tussen de verschillende types van bètablokkers onderling.

Bètablokkers in patiënten post myocardinfarct met een bewaarde linkerventrikelejectiefractie

Kristensen et al.⁷ publiceerden recent een IPD-meta-analyse waarin de ruwe data van REBOOT, REDUCE-AMI, BETAMI, DANBLOCK en CAPITAL-RCT opnieuw werden geanalyseerd.^{2, 3, 5, 7} In deze meta-analyse werd een subgroep van patiënten met een recent ACS (≤ 14 dagen geleden) en een bewaarde LVEF (≥ 50 %) zonder andere indicatie voor bètablokkers, geïncludeerd. De verdeling van de patiënten met een bewaarde LVEF in de meta-analyse was als volgt:

• REBOOT: Spanje en Italië, n = 7459;
• REDUCE-AMI: Zweden, Estland en Nieuw-Zeeland, n = 4967;
• BETAMI: Noorwegen, n = 2441;
• DANBLOCK: Denemarken, n = 2277;
• CAPITAL-RCT: Japan, n = 657.

De statistische analyse bestond uit een 'one-stage, fixed-effects Cox proportional- hazards model'. Het vooropgestelde primaire samengestelde eindpunt was ook hier een combinatie van totale mortaliteit, myocardinfarct, of hartfalen. Daarnaast werden ook de individuele componenten van het primaire eindpunt als secundaire eindpunten geanalyseerd, alsook cardiale mortaliteit, ongeplande coronaire revascularisatie en maligne ventriculaire aritmieën. Bijkomend werd er ook gekeken naar het voorkomen van ischemisch herseninfarct en hooggradig AV-blok als veiligheidseindpunten. De events van myocardinfarct en hartfalen binnen de individuele trials werden opnieuw nagekeken en vastgesteld (uitgezonderd deze van de REDUCE-AMI-trial).⁷

In totaal werden 17 801 patiënten (van wie 21 % vrouwen) geïncludeerd met een gemiddelde leeftijd van 62 jaar. De basiskarakteristieken van de bètablokkergroep (n = 8831) en de controlegroep (n = 8970) kwamen goed overeen. Ongeveer 17 % leed aan diabetes, 33 % was actief roker en 8 % maakte al een voorgaand myocardinfarct door. Van de totale populatie presenteerde 46 % zich met een STEMI en 94 % van de patiënten onderging PCI. Voorafgaand aan randomisatie nam al 11 % van de patiënten in beide groepen een bètablokker. In de bètablokkergroep was de verdeling van type bètablokker na randomisatie als volgt: bisoprolol (47 %), metoprolol (46 %), carvedilol (5 %), andere (2 %). De gemiddelde opvolgingsduur bedroeg 3,6 jaar.⁷

Het primaire samengestelde eindpunt kwam voor in 717 (8,1 %) patiënten in de bètablokkergroep vergeleken met 784 (8,3 %) patiënten in de controlegroep. Er was dus geen duidelijk verschil in het primaire samengestelde eindpunt tussen beide groepen (HR: 0,97; 95 % BI: 0,87- 1,07; p = 0,54) (figuur 3). De resultaten van de individuele RCT's toonden ook geen verschil tussen beide groepen (weliswaar met een wat hogere mate van variabiliteit), alsook bleef de uitkomst consistent na gebruik van verschillende statistische benaderingen en na exclusie van de patiënten van de REDUCE-AMI-trial. De subgroepanalyses toonden consistente bevindingen wat betreft het primaire eindpunt zonder duidelijke verschillen in subgroepen op basis van geslacht, leeftijd, type van infarct (STEMI vs. NSTEMI), hypertensie, diabetes, voorkamerfibrillatie, voorafgaand gebruik van bètablokker of type van bètablokker.⁷

Wat betreft de secundaire eindpunten werd er ook geen duidelijk verschil gezien tussen beide groepen voor de individuele componenten van het primaire samengestelde eindpunt. Zo bedroeg de totale mortaliteit 3,8 % in de bètablokkergroep en 3,6 % in de controlegroep (HR: 1,04; 95 % BI: 0,89-1,21). Een myocardinfarct trad op bij respectievelijk 4,1 % en 4,5 % van de patiënten (HR: 0,89; 95 % BI: 0,77-1,03) en hartfalen trad op bij respectievelijk 0,8 % en 1,0 % van de patiënten (HR: 0,87; 95 % BI: 0,64-1,19). Daarnaast kwam cardiale mortaliteit voor bij 1,3 % van de patiënten die bètablokkers namen en bij 1,0 % van de patiënten in de controlegroep (HR: 1,26; 95 % BI: 0,94-1,70). Ongeplande revascularisatie kwam even vaak voor in de bètablokkergroep (5,0 %) als in de controlegroep (4,9 %) (HR: 1,03; 95 % BI: 0,88-1,20). Er was ook geen verschil op het vlak van maligne ventriculaire aritmieën tussen beide groepen (0,3 % in de bètablokkergroep vs. 0,4 % in de controlegroep) (HR: 0,71; 95 % BI: 0,37- 1,34). Tot slot werden er geen significante verschillen gezien tussen beide groepen wat betreft de veiligheidseindpunten. Een ischemisch herseninfarct kwam voor in 1,3 % van de patiënten in de bètablokkergroep vs. 1,0 % van de patiënten in de controlegroep (HR: 2,6; 95 % BI: -0,73-4,40) en een hooggradig AV-blok kwam voor in 0,8 % van de patiënten in de bètablokkergroep vs. 0,8 % van de patiënten in de controlegroep (HR: 1,03; 95 % BI: 0,73-1,44).⁷

De auteurs concluderen dat langdurige behandeling met bètablokkers in patiënten met een recent doorgemaakt myocardinfarct en een bewaarde LVEF (≥ 50 %), in de afwezigheid van andere indicaties voor het gebruik van bètablokkers, niet gepaard gaat met een reductie in de incidentie van totale mortaliteit, myocardinfarct of hartfalen.⁷

Een beperking van deze studie is ook dat de individueel geïncludeerde RCT's open-label trials waren (met cross-over van patiënten tot 18 %), hoewel ook hier de eindpunten voor alle trials opnieuw geanalyseerd werden en de resultaten overheen de individuele trials consistent leken te zijn. De definitie van hartfalen was niet evenredig overheen de individuele trials, maar deze definities werden geharmoniseerd en er werd ook een sensitiviteitsanalyse met exclusie van de resultaten van de REDUCE-AMI-trial uitgevoerd waarbij de algemene bevindingen bewaard bleven. Bepaalde data waren niet beschikbaar voor alle individuele trials (de BETAMI-trial rapporteerde geen cardiale mortaliteit, bij de REDUCE-AMI-trial ontbraken de gegevens over ongeplande coronaire revascularisatie en maligne ventriculaire aritmieën en in de CAPITAL-RCT-trial waren er ook geen gegevens over maligne ventriculaire aritmieën, alsook niet over hooggradig AV-blok), waardoor de generaliseerbaarheid van deze secundaire en veiligheidseindpunten beperkter is. Daarnaast betreft het vooral een Europese (en deels Japanse) populatie en was er ook in deze meta-analyse een uitgesproken ondervertegenwoordiging van vrouwelijke patiënten (slechts 21 % van de populatie), wat ook de generaliseerbaarheid van de resultaten beperkt. Tot slot moet er bij de interpretatie van de resultaten rekening worden gehouden met het feit dat slechts weinig patiënten een niet-selectieve bètablokker (zoals carvedilol of propranolol) namen en dat er geen randomisatie plaatsvond wat betreft het type bètablokker dat werd gebruikt.

Algemene conclusie

Als algemene conclusie kunnen we stellen dat er in patiënten met een recent doorgemaakt myocardinfarct en een mild gereduceerde LVEF (40-49 %) een duidelijk voordeel is van het langdurige gebruik van bètablokkers. In patiënten met een recent doorgemaakt myocardinfarct en een bewaarde LVEF (≥ 50 %), zonder klinische symptomen van hartfalen of andere indicaties voor bètablokkade, is er daarentegen geen voordeel van het langdurige gebruik van bètablokkers. De LVEF is hierbij dus een sterke prognostische factor, zoals te zien is aan het verschil in voorkomen van het aantal events tussen beide studies, waarbij patiënten met een bewaarde LVEF duidelijk een betere prognose hebben dan deze met een mild gereduceerde LVEF.

Deze bevindingen worden mede ondersteund door de resultaten van de ABYSS-trial en de recent gepubliceerde SMART-DECISION-trial waarbij in patiënten met een LVEF ≥ 40 % werd aangetoond dat het stoppen van bètablokkers meer dan één jaar na een doorgemaakt myocardinfarct non-inferieur is ten opzichte van voortzetting van bètablokkers op vlak van totale mortaliteit, recidief myocardinfarct, of hospitalisatie door hartfalen.^8-9

Op basis van deze recente data lijkt een gepaste update van de ESC-richtlijnen omtrent de behandeling van ACS wenselijk met, naast de al bestaande I(A)-aanbeveling van bètablokkers in ACS-patiënten met een LVEF ≤ 40 %, een bijkomende klasse I(B)-aanbeveling voor bètablokkers in ACS-patiënten met een mild gereduceerde LVEF (40-49 %). Daarnaast lijkt ook een afzwakking van de huidige IIa(B)-aanbeveling voor het routinegebruik van bètablokkers in ACS-patiënten met een bewaarde LVEF (≥ 50 %) aan de orde te zijn, aangezien er in die populatie geen duidelijke meerwaarde blijkt te zijn van deze medicamenteuze therapie bij afwezigheid van overige indicaties voor bètablokkade.

Referenties

1. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, et al. 2023 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44(38):3720-3826.
2. Ibanez B, Latini R, Rossello X, Dominguez-Rodriguez A, Fernández-Vazquez F, Pelizzoni V, et al. Beta-blockers after myocardial infarction without reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2025;393(19):1889-1900.
3. Munkhaugen J, Kristensen AMD, Halvorsen S, Holmager T, Olsen MH, Bakken A, et al. Beta-blockers after myocardial infarction in patients without heart failure. N Engl J Med. 2025;393(19):1901-1911.
4. Watanabe H, Ozasa N, Morimoto T, Shiomi H, Bingyuan B, Suwa S, et al. Long-term use of carvedilol in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention. PLoS One. 2018;13(8):e0199347.
5. Yndigegn T, Lindahl B, Mars K, Alfredsson J, Benatar J, Brandin L, et al. Beta-blockers after myocardial infarction and preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2024;390(15):1372-1381.
6. Rossello X, Prescott EIB, Kristensen AMD, Latini R, Fuster V, Fagerland MW, et al. β-blockers after myocardial infarction with mildly reduced ejection fraction: an individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2025;406(10508):1128-1137.
7. Kristensen AMD, Rossello X, Atar D, Yndigegn T, Kimura T, Latini R, et al. Beta-blockers after myocardial infarction with normal ejection fraction. N Engl J Med. 2026;394(6):540-550.
8. Silvain J, Cayla G, Ferrari E, Range G, Puymirat E, Delarche N, et al. Beta-blocker interruption or continuation after myocardial infarction. N Engl J Med. 2024;391(14):1277-1286.
9. Choi KH, Kang D, Kim W, Doh JH, Kim J, Park YH, et al. Discontinuation of beta-blocker therapy after myocardial infarction. N Engl J Med. 2026;394(13):1302-1312.