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How to identify new bio markers in high risk patients?
  • Claire Baufays, Julien Cumps, Valentine Robaux, Sandrine Horman

Compte rendu du congrès de la BSC - S6

Sandrine Horman et Philippe van de Borne ont modéré la session du BWGBRC (Belgian Working Group of Basic Research in Cardiology) lors du congrès 2022 de la Société Belge de Cardiologie. Jean- Claude Tardif a ouvert la session avec une présentation axée sur la pharmacogénomique et la médecine personnalisée. Stefan Janssens a ensuite présenté ses travaux relatifs à l'identification de nouveaux marqueurs proinflammatoires ou profibrotiques, associés au remodelage post-infarctus ou à la sténose aortique. Enfin, Laurent Gatto a présenté un aperçu des analyses bioinformatiques utilisées pour soustraire les informations les plus pertinentes des 'big data' générées par les technologies à haut débit.

Pharmacogénomique et médecine personnalisée

Jean-Claude Tardif - Université de Montréal, Canada

La pharmacogénomique est l'utilisation de l'information génétique pour prédire la réponse individuelle d'un patient à un traitement. En 2012, l'étude dal-OUTCOMES a évalué l'efficacité du dalcetrapib, un modulateur de la CETP (cholesterol ester transfer protein), sur la survenue d'événements cardiovasculaires1. Une analyse pharmacogénomique a identifié plusieurs polymorphismes nucléotidiques dont un variant (rs1967309) du gène de l'adénylate cyclase de type 9 (ADCY9, enzyme responsable de la transformation d'ATP en AMPc) associé au risque de survenue d'événements cardiovasculaires chez les sujets traités par le dalcetrapib2. En effet, la réponse au traitement varie en fonction du génotype : les homozygotes de l'allèle mineur A (AA) sont protégés des événements cardiovasculaires récurrents lorsqu'ils sont traités par le dalcetrapib, tandis que les homozygotes de l'allèle majeur G (GG) présentent au contraire un risque accru. Afin de confirmer ces résultats, Jean-Claude Tardif et son équipe ont également démontré que les génotypes protecteurs du bras dalcetrapib étaient associés à une diminution du risque de lésions athérosclérotiques au niveau carotidien après 12 mois de traitement2. En outre, il existe également une réponse génotype-dépendante en termes d'efflux de cholestérol3. Ces résultats suggèrent l'existence d'un effet pharmacogénomique véritable. Pour mieux comprendre la relation entre ADCY9 et CETP, une étude expérimentale a ensuite évalué l'impact de l'inactivation d'ADCY9 sur le développement de l'athérosclérose dans un modèle de souris nourries avec un régime riche en cholestérol4. Chez les souris invalidées pour le gène CETP, l'inactivation d'ADCY9 entraine une réduction importante de l'athérosclérose aortique, par comparaison à des souris contrôles. De façon intéressante, lorsque l'on réintroduit le gène CETP chez ces souris, le bénéfice de l'inactivation d'ADCY9 est perdu, ce qui suggère qu'il existe bien une interaction entre ces deux gènes. Ces effets seraient en partie le résultat d'une amélioration de la fonction endothéliale et d'une réduction de l'activité inflammatoire dans la paroi artérielle. Sachant qu'il existe des données fonctionnelles solides soutenant l'existence d'une réponse prédictive du génotype d'ADCY9 au dalcetrapib, une étude pharmacogénomique prospective est en cours5.

Un second exemple soulignant l'importance de la pharmacogénomique est celui de la colchicine. Plusieurs études et méta-analyses ont démontré l'efficacité de la colchicine administrée après infarctus du myocarde sur la survenue d'événements cardiovasculaires ischémiques récurrents6,7. Suite à ces résultats, la colchicine a été inclue dans les directives européennes pour la prévention cardiovasculaire en 2021. Un des effets secondaires bien connu de ce traitement est l'augmentation significative de nausées et de troubles gastro-intestinaux. Certains loci ont été identifiés et semblent déterminer l'efficacité de la réponse à la colchicine8. L'un d'eux se situe dans le gène SAXO1 qui est un stabilisateur de microtubules, cible principale de la colchicine. Par ailleurs, d'autres loci pourraient prédire les effets gastro-intestinaux secondaires occasionnés par le traitement. De manière surprenante, un de ces loci colocalise avec celui responsable de la maladie de Crohn. Ces résultats pharmacogénomiques seront confirmés prochainement dans un large essai clinique.

En conclusion, la pharmacogénomique est un outil intéressant et puissant, permettant une médecine 'personnalisée' en adaptant le choix du traitement au profil génétique du patient.

Nouveaux biomarqueurs du remodelage post-infarctus et de la sténose aortique

Stefan Janssens - KULeuven

Les évènements cardiovasculaires sont souvent la finalité d'une maladie athéromateuse. Parmi eux, le syndrome coronarien aigu (SCA) aboutit à un infarctus du myocarde et 20 % des survivants décèderont dans l'année, conséquence d'une mauvaise prédiction de l'évolution de la maladie9. La découverte de nouveaux biomarqueurs, notamment des marqueurs inflammatoires post-infarctus, permettrait de mieux phénotyper le patient afin de lui prescrire le traitement le plus approprié. L'inflammation est induite par l'arrivée de neutrophiles dans la zone ischémique, attirés par les débris cardiomyocytaires. La phase de résolution est mise en oeuvre par l'infiltration des macrophages, M1 puis M2, et enfin des lymphocytes10. De façon intéressante, une augmentation du ratio neutrophiles/lymphocytes plasmatique et une diminution du marqueur d'activité métabolique des monocytes MT-COX1, favorisent une réponse inflammatoire aigue et sont toutes deux corrélées à une aggravation du pronostic du patient11, 12. De plus, les patients présentant un SCA montrent une augmentation significative de l'expression de plus de 1 000 gènes impliqués dans la phase aigüe de l'inflammation, par comparaison aux patients atteints d'angor stable13. Deux transcrits en particulier, QSOX1 et PLB1, impliqués respectivement dans l'hypertrophie des cardiomyocytes et l'oxydation des lipides, prédisent une diminution de la fonction du ventricule gauche après SCA, chez l'homme et chez l'animal. Un autre marqueur a été identifié comme prédicteur de la taille de l'infarctus : CLEC4E. Cette protéine est cruciale dans le processus d'inflammation ; son invalidation dans un modèle murin d'infarctus du myocarde diminue l'infiltration des neutrophiles dans la zone ischémique et les patients présentant un SCA en exprime davantage14.

Une autre complication de la maladie athéromateuse est la sténose aortique, dont le traitement standard consiste au remplacement de la valve. Malheureusement, 20 % des patients ne voient pas leur fonction cardiaque améliorée suite à la procédure. Ces patients ont un myocarde plus enflammé et plus fibreux que les patients ayant bien répondu à l'intervention. L'apparition du marqueur cartilagineux CILP dans leur plasma prédit une raréfaction des cellules endothéliales cardiaques et leur transition en cellules productrices de matrice extracellulaire responsable du mauvais pronostic du patient15.

Aujourd'hui, un patient sur cinq souffrant d'un SCA ou nécessitant un remplacement de valve aortique, voit sa fonction cardiaque s'aggraver. Le diagnostic de ces patients à l'aide de nouveaux biomarqueurs permettrait d'améliorer leur pronostic et offre également de nouvelles possibilités de cibles thérapeutiques.

Analyse bioinformatique des données Big Data

Laurent Gatto - UCLouvain

Laurent Gatto a donné un aperçu des analyses bioinformatiques utilisées pour soustraire les informations les plus pertinentes des larges analyses 'omiques' (protéomique, génomique, métabolomique, etc). Ces données de grande taille, générées par des technologies à haut débit, comprennent les valeurs quantitatives d'abondance ainsi que des données d'annotation prodiguant davantage d'informations sur les échantillons et unités (protéines, gènes, métabolites) analysés. La structure de telles données est cruciale pour pouvoir y appliquer les méthodes d'analyse bioinformatique. Ces dernières suivent deux approches : l'approche non-supervisée et supervisée. Les analyses dites non-supervisées visent à identifier des motifs d'intérêt sur base des données quantitatives uniquement, sans l'aide des données d'annotation. Ce type d'analyse comprend notamment la réduction de dimensionnalité (y compris l'analyse en composantes principales ou PCA) qui, comme son nom l'indique, résume un très grand nombre de dimensions en un nombre réduit tout en conservant au maximum la variabilité des données. Cette stratégie permet, entre autres, de visualiser les échantillons en deux dimensions tout en tenant compte de la variabilité de centaines, voire de milliers d'éléments analysés. Le clustering, autre technique d'apprentissage non-supervisée, regroupe les observations en un nombre défini de clusters sur base de la similarité des données quantitatives. D'autre part, les méthodes supervisées prennent en considération les informations complémentaires fournies par les données d'annotation. Dans le cas où les échantillons appartiennent à différents groupes, les tests d'hypothèse servent à identifier les éléments qui varient significativement entre les groupes. Si une partie seulement des éléments ou des échantillons sont annotés, la classification permet de prédire à quelle classe appartiennent les échantillons/ éléments non-annotés. Ces méthodes, supervisées ou non, sont extrêmement performantes et génèrent des résultats quelles que soient les données initiales. Pour en tirer des résultats porteurs de sens, la stratégie expérimentale doit être soigneusement définie en amont.

Références

  1. Schwartz, G.G., Olsson, A.G., Abt, M., Ballantyne, C.M., Barter, P.J., Brumm, J. et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med, 2012, 367 (22), 2089-2099.
  2. Tardif, J.C., Rhéaume, E., Lemieux Perreault, L.P., Grégoire, J.C., Feroz Zada, Y., Asselin, G. et al. Pharmacogenomic determinants of the cardiovascular effects of dalcetrapib. Circ Cardiovasc Genet, 2015, 8 (2), 372-382.
  3. Tardif, J.C., Rhainds, D., Brodeur, M., Feroz Zada, Y., Fouodjio, R., Provost, S. et al. Genotype-dependent effects of dalcetrapib on cholesterol efflux and inflammation: concordance with clinical outcomes. Circ Cardiovasc Genet, 2016, 9 (4), 340-348.
  4. Rautureau, Y., Deschambault, V., Higgins, M.È., Rivas, D., Mecteau, M., Geoffroy, P. et al. ADCY9 (adenylate cyclase type 9) inactivation protects from atherosclerosis only in the absence of CETP (cholesteryl ester transfer protein). Circulation, 2018, 138 (16), 1677-1692.
  5. Tardif, J.C., Dubé, M.P., Pfeffer, M.A., Waters, D.D., Koenig, W., Maggioni, A.P. et al. Study design of Dal-GenE, a pharmacogenetic trial targeting reduction of cardiovascular events with dalcetrapib. Am Heart J, 2020, 222, 157-165.
  6. Tardif, J.C., Kouz, S., Waters, D.D., Bertrand, O.F., Diaz, R., Maggioni, A.P. et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med, 2019, 381 (26), 2497-2505.
  7. Samuel, M., Tardif, J.C., Bouabdallaoui, N., Khairy, P., Dubé, M.P., Blondeau, L., Guertin, M.C. Colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Can J Cardiol, 2021, 37 (5), 776-785.
  8. Dubé, M.P., Legault, M.A., Lemaçon, A., Lemieux Perreault, L.P., Fouodjio, R., Waters, D. et al. Pharmacogenomics of the Efficacy and Safety of Colchicine in COLCOT. Circ Genom Precis Med, 2021, 14 (2), e003183.
  9. Vora, A.N., Wang, T.Y., Hellkamp, A.S., Thomas, L., Henry, T.D., Goyal, A. et al. Differences in Short- and Long-Term Outcomes Among Older Patients With ST-Elevation Versus Non-ST-Elevation Myocardial Infarction With Angiographically Proven Coronary Artery Disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2016, 9 (5), 513-522.
  10. Prabhu, S.D., Frangogiannis, N.G. The Biological Basis for Cardiac Repair After Myocardial Infarction: From Inflammation to Fibrosis. Circ Res, 2016, 119 (1), 91-112.
  11. Adamstein, N.H., MacFadyen, J.G., Rose, L.M., Glynn, R.J., Dey, A.K., Libby, P. et al. The neutrophil-lymphocyte ratio and incident atherosclerotic events: analyses from five contemporary randomized trials. Eur Heart J, 2021, 42 (9), 896-903.
  12. Holvoet, P., Vanhaverbeke, M., Bloch, K., Baatsen, P., Sinnaeve, P., Janssens, S. Low MT-CO1 in Monocytes and Microvesicles Is Associated With Outcome in Patients With Coronary Artery Disease. J Am Heart Assoc, 2016, 5 (12).
  13. Vanhaverbeke, M., Vausort, M., Veltman, D., Zhang, L., Wu, M., Laenen, G. et al. Peripheral Blood RNA Levels of QSOX1 and PLBD1 Are New Independent Predictors of Left Ventricular Dysfunction After Acute Myocardial Infarction. Circ Genom Precis Med, 201, 12 (12), e002656.
  14. Veltman, D., Wu, M., Pokreisz, P., Claus, P., Gillijns, H., Caluwe, E. et al. Clec4e-Receptor Signaling in Myocardial Repair After Ischemia-Reperfusion Injury. JACC Basic Transl Sci, 2021, 6 (8), 631-646.
  15. Trenson, S., Hermans, H., Craps, S., Pokreisz, P., de Zeeuw, P., Van Wauwe, J. et al. Cardiac Microvascular Endothelial Cells in Pressure Overload-Induced Heart Disease. Circ Heart Fail, 2021, 14 (1), e006979.

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