Compte rendu du congrès de l'ESC

Lors de cette session présentée au congrès de l'ESC, des endocrinologues et des cardiologues ont démontré qu'une injection hebdomadaire de 2,4 mg de sémaglutide par voie sous-cutanée chez les patients obèses entraîne non seulement une perte de poids et une meilleure qualité de vie, mais aussi une réduction de 20 % du risque de maladies cardiovasculaires graves.

L'obésité, un problème mondial

Tina Vilsb&‌oslash;ll - Copenhague, Danemark

D'ici 2030, on estime que près de 3 milliards d'adultes seront en surpoids ou obèses, ce qui représente environ la moitié de la population adulte. Le surpoids et l'obésité sont associés à près de 250 comorbidités, et ce, proportionnellement, allant d'un rapport de risque de 2,41 pour le diabète de type 2 chez les patients en surpoids (IMC 25-29,9 kg/m²) à 5,17 chez les patients souffrant d'obésité de classe I (IMC 30-34,9), et jusqu'à 12,4 en cas d'obésité de classe III (IMC > 40) (figure 1). Les maladies cardiovasculaires (CV) constituent la principale cause de décès chez les patients en surpoids ou obèses. Malgré une diminution de 36 % de la mortalité CV totale entre 1999 et 2020, on constate une augmentation de 200 % de la mortalité CV associée à l'obésité.³

Depuis plusieurs années, nous essayons de motiver les patients à suivre un régime et à faire plus d'exercice physique mais, chez un grand nombre d'entre eux, nous ne parvenons pas à obtenir les effets souhaités sur leur santé. Il est donc nécessaire de disposer d'un traitement efficace pour lutter contre le développement de l'obésité et de ses comorbidités.

SELECT: Semaglutide Effects on CV outcomes in people with overweight or obesity

Nikolaus Marx - Aix-la-Chapelle, Allemagne

L'étude SELECT⁴ est une étude à très grande échelle portant sur plus de 17 000 patients présentant des maladies CV pré-existantes, lors de laquelle on a évalué si le sémaglutide à la dose de 2,4 mg pouvait réduire le nombre d'événements CV chez les patients en surpoids et obèses, non diabétiques. L'indice de masse corporelle (IMC) moyen des participants était de 33 kg/m², 67 % avaient présenté un infarctus myocardique (IM) et 24 % souffraient d'insuffisance cardiaque (IC) (selon un jugement clinique). Le critère d'évaluation primaire qui a été atteint était une réduction relative du risque de 20 % du délai écoulé avant la survenue du premier événement du critère d'évaluation composite comprenant les décès CV, les IM non fatals et les accidents vasculaires cérébraux (AVC) non fatals (figure 2). La réduction absolue du risque atteignait 1,5 % sur une période de suivi moyenne de près de 40 mois, soit 3,3 ans.

Le poids a diminué de 9 %. Toutes les analyses prédéfinies des critères d'évaluation secondaires, notamment mortalité CV, mortalité totale, IM non fatals, AVC non fatals, revascularisation, hospitalisations pour IC, etc. ont montré un avantage en faveur du groupe traité.⁴ On a observé une baisse de la pression artérielle (-3,8 mmHg), une diminution de la hsCRP d'environ 40 %, une diminution du cholestérol LDL de 5 % et une diminution de l'HbA1c (les patients n'étaient pas diabétiques). Si on examine de plus près quelques sous-analyses, on constate que le bénéfice du sémaglutide était indépendant du degré de l'obésité ou de la perte de poids.

En résumé, le sémaglutide à la dose de 2,4 mg réduit de 20 % le risque de décès CV, d'IM ou d'AVC chez les patients présentant des maladies CV préexistantes et un surpoids ou une obésité, mais sans diabète. Cet effet est apparu précocement, dans tous les sous-groupes et pour tous les critères d'évaluation CV.

STEP-HFpEF: Semaglutide Treatment Effect in People with obesity and HFpEF

Mark Petrie - Glasgow, Écosse

Dans cette étude⁶, plus d'un millier de patients obèses ont été randomisés pour recevoir soit 2,4 mg de sémaglutide par voie sous-cutanée par semaine, soit un placebo. La moitié des patients étaient diabétiques. Le critère d'évaluation primaire était le poids et la qualité de vie (QoL) après un an. Les critères d'évaluation secondaires étaient la distance parcourue en 6 minutes (6MWD), le critère d'évaluation combiné consistant en mortalité totale, événements d'IC et qualité de vie (QoL). Enfin, on a également analysé la CRP.

Dans le groupe traité, la perte de poids atteignait 8,4 kg en moyenne, et on notait une amélioration significative de la QoL. Les patients ont indiqué qu'ils pouvaient refaire certaines activités, comme faire des courses ou monter un escalier. Les critères d'évaluation secondaires ont également été atteints, p. ex. une augmentation de 17 mètres au 6MWD, un ratio de gain de 1,65 pour le critère d'évaluation combiné de mortalité totale, événements d'IC et QoL, et un effet anti-inflammatoire avec une diminution de la CRP (ratio de 0,64).

Si on examine plus en détail les hospitalisations pour IC, on constate un nombre d'événements significativement plus faible dans le groupe sémaglutide.⁶ Malgré l'influence de l'obésité sur le NT-proBNP (valeurs plus faibles), on a observé une diminution du NT-proBNP dans le groupe traité, qui a également enregistré la plus forte perte de poids.⁹ Cette diminution est survenue très tôt durant le traitement (20 semaines), ce qui suggère un effet bénéfique du sémaglutide sur la physiopathologie de l'IC. En outre, les patients présentant les valeurs de NT-proBNP les plus élevées ont constaté une plus grande amélioration de leur QoL grâce au traitement. Il est toutefois frappant de constater qu'on a observé une augmentation du NT-proBNP chez les patients ayant perdu beaucoup de poids grâce aux mesures hygiéno-diététiques (figure 3).

Sur le plan de l'inflammation, on a observé une diminution d'environ 35 % de la CRP. Près de 3 patients sur 4 présentaient une CRP élevée au début de l'étude (CRP ≥ 2 mg/dl). La diminution de la CRP était indépendante de la CRP initiale et de la perte de poids.¹⁰

L'étude SELECT : sous-groupes d'insuffisance cardiaque

Si on examine les données relatives aux sous-groupes d'IC dans l'étude SELECT, on constate une diminution (respectivement HR de 0,79 et 0,75) du critère d'évaluation composite de décès CV, d'hospitalisations pour IC et de consultations urgentes pour IC, et ce, tant pour l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (HFrEF) que pour l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF).⁵

En résumé, le sémaglutide à la dose de 2,4 mg une fois par semaine améliore la QoL et entraîne une perte de poids chez les patients obèses souffrant d'HFpEF. Il existe de fortes indications que le sémaglutide réduit le nombre d'événements d'IC. Des études à plus grande échelle avec des médicaments amaigrissants dans l'IC sont nécessaires, avec des critères d'évaluation concrets tels que la mortalité et les hospitalisations.

Les recommandations européennes en ce qui concerne les GLP-1RA jusqu'à présent

Diabète de type 2 et maladies coronariennes

Chez les patients diabétiques souffrant d'une maladie coronarienne chronique, il existe une indication de classe IA pour les GLP-1RA, indépendamment du taux d'HbA1c ou d'autres médicaments antidiabétiques, dans le but de réduire le nombre d'événements CV.¹¹

Diabète et obésité

Chez les patients diabétiques en surpoids ou obèses, il existe une indication de classe IIa/B pour les médicaments hypoglycémiants ayant un effet sur la perte de poids (p. ex. les GLP-1RA) en vue d'une perte de poids.¹¹

Obésité et maladies coronariennes

Chez les patients non diabétiques, mais en surpoids (IMC > 27) ou obèses et souffrant d'une maladie coronarienne chronique, il existe une indication de classe IIa/B pour le sémaglutide, un GLP-1RA, afin de réduire la mortalité CV, les IM ou les AVC.¹²

Considérations cliniques en cas d'utilisation de GLP-1RA

Mikael Ryden - Stockholm, Suède

Le plein effet d'une dose de 2,4 mg de sémaglutide sur la perte de poids est atteint après environ 1 an et le poids reste stable au cours des années ultérieures (suivi jusqu'à 4 ans), tant que le traitement est poursuivi. Dans l'étude SELECT, la réduction est de l'ordre de 10 % mais, dans les études spécifiquement axées sur la perte de poids, elle atteint 17 %.¹⁴ On estime qu'une perte de poids est cliniquement significative si elle est égale ou supérieure à 10 %, et cet objectif est atteint chez plus de 40 % des patients au bout de deux ans.

Le risque de diabète diminue. Chez les patients de l'étude SELECT, le taux d'HbA1c s'est amélioré et cet effet était indépendant de la perte de poids obtenue.¹⁵ On a atteint une normoglycémie (HbA1c < 5,7 %) chez 70 % des patients du groupe traité, contre seulement 36 % des patients du groupe placebo au bout de trois ans.

Le sémaglutide présente un profil de sécurité favorable (tableau 1). Il y avait moins d'effets indésirables graves dans le groupe sémaglutide (33,4 %) que dans le groupe placebo (36,4 %).⁴ Aucune différence n'a été observée sur le plan des tumeurs malignes, de l'insuffisance rénale aiguë ou des pancréatites aiguës. Chez les diabétiques traités par insuline ou sulfonylurées, il existe un risque d'hypoglycémie, de sorte qu'une réduction de la dose du médicament hypoglycémiant concomitant est le plus souvent recommandée (réduction de 30 % de la dose d'insuline). La dose ne doit pas être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée ou des troubles de la fonction hépatique, et aucune surveillance de la fonction rénale ou hépatique n'est nécessaire. Les enzymes pancréatiques peuvent augmenter d'environ 20 %, mais elles ne doivent pas être dosées et il n'y a pas de risque accru de pancréatite.

Le profil de tolérance est également bon mais, comme on pouvait s'y attendre compte tenu du mécanisme d'action des GLP-1RA, davantage de patients du groupe sémaglutide ont dû arrêter définitivement le traitement pour cause de troubles gastro-intestinaux (10 %), raison pour laquelle le sémaglutide est débuté à faible dose, puis progressivement augmenté.

La tolérance gastro-intestinale peut être améliorée en mangeant lentement de petits repas, en ne remplissant pas complètement l'estomac, en évitant les aliments gras ou très épicés et en évitant de s'allonger ou de faire des efforts intenses immédiatement après le repas. En cas de troubles gastro-intestinaux importants, il est préférable d'augmenter la dose plus lentement ou de la réduire jusqu'à l'amélioration des symptômes.

Il est primordial de combiner ce traitement avec des mesures hygiéno-diététiques (alimentation et activité physique). Le médicament facilite l'adoption d'un mode de vie sain.

Conclusion

L'obésité est un problème de santé sérieux à l'échelle mondiale, et elle provoque de nombreuses comorbidités. Le régime et l'activité physique restent les pierres angulaires de la prévention et du traitement de l'obésité, mais de nombreux patients n'obtiennent pas l'effet escompté sur leur santé. Chez la plupart des patients, les GLP-1RA ont démontré qu'ils entraînent une perte de poids marquée, mais leurs effets bénéfiques significatifs sur la santé sont encore plus importants. Chez les patients présentant une maladie coronarienne préexistante et un surpoids ou une obésité, on a obtenu une réduction de 20 % du risque de décès CV, d'IM ou d'AVC. Chez les patients obèses souffrant d'HFpEF, on a obtenu une perte de poids et une amélioration de la QoL. Les GLP-1RA présentent un bon profil de sécurité et de tolérance. La prévention et le traitement adéquat de l'obésité permettent d'éviter de nombreuses comorbidités et les décès prématurés dus à des maladies cardiovasculaires.

Références

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2. Haase, C.L., Eriksen, K.T., Lopes, S., Satylganova, A., Schnecke, V., McEwan, P. Body mass index and risk of obesity-related conditions in a cohort of 2.9 million people: Evidence from a UK primary care database. Obes Sci Pract, 2021, 7 (2), 137-147.
3. Raisi-Estabragh, Z., Kobo, O., Mieres, J.H., Bullock-Palmer, R.P., Van Spall, H.G.C., Breathett, K. et al. Racial Disparities in Obesity-Related Cardiovascular Mortality in the United States: Temporal Trends From 1999 to 2020. J Am Heart Assoc, 2023, 12 (18).
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