La dyslipidémie est l'un des principaux facteurs de risque, sur lesquels il est possible d'agir directement, dans la prise en charge des risques cardiovasculaires. En effet, un profil lipidique athérogène et l'exposition cumulative à celui-ci constituent un facteur déterminant dans le développement de l'athéromatose. Toute réduction de la charge lipidique athérogène se traduit par une diminution linéaire des événements cardiovasculaires.

Une approche moderne de la gestion des lipides va donc au-delà de la focalisation classique sur le cholestérol LDL. Les connaissances actuelles s'orientent vers une évaluation plus détaillée du nombre total de lipoprotéines athérogènes. Dans ce contexte, l'apolipoprotéine B (Apo B), le cholestérol non HDL et la lipoprotéine (a) (Lp (a)) occupent une place centrale pour évaluer le risque cardiovasculaire de manière plus complète et plus précise.

Le cholestérol non-HDL est de plus en plus souvent considéré comme un indicateur plus global du spectre complet des lipoprotéines athérogènes, car ce paramètre englobe le cholestérol de toutes les lipoprotéines contenant de l'Apo B (notamment les LDL, les Lp (a), les IDL, les VLDL et les chylomicrons) (figure 1).

Le dosage de l'Apo B peut être utile pour affiner un profil lipidique. Chaque particule de lipoprotéine athérogène porte exactement une molécule d'Apo B. La concentration en Apo B reflète donc directement le nombre de particules athérogènes en circulation. Deux personnes ayant un taux de cholestérol LDL (LDL-c) de 100 mg/dl peuvent donc présenter un risque différent : la personne qui a une valeur d'Apo B plus élevée possède davantage de particules de LDL (et ces particules sont généralement plus petites et plus athérogènes), malgré une concentration LDL-c comparable (figure 2).¹

Enfin, au sein du groupe des lipoprotéines athérogènes, la Lp (a) a fait l'objet d'une attention particulière ces dernières années. Des concentrations élevées de Lp (a) sont fréquentes dans la population générale et sont en grande partie d'origine génétique. Des études épidémiologiques montrent une association claire entre des taux élevés de Lp (a) et un risque accru de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) et de sténose aortique calcifiée.

Dans cet article, nous abordons la pertinence clinique de la Lp (a), les cas et les personnes pour lesquels il est utile de la doser, ainsi que les avancées thérapeutiques susceptibles de jouer un rôle à l'avenir dans la prévention cardiovasculaire.

Lp (a) : rôle et physiopathologie

Les études démontrent de manière convaincante que des taux élevés de Lp (a) augmentent le risque d'ASCVD et de sténose aortique.² De nouvelles données suggèrent que, par particule, la Lp (a) pourrait même être plus nocive que le LDL-c, ce qui indique que la Lp (a) et le LDL-c contribuent à la maladie par des mécanismes différents (figure 3).²

Tout comme d'autres lipoprotéines contenant de l'Apo B, la Lp (a) peut contribuer au processus athérogène par son noyau de type LDL. Les lipoprotéines de petit diamètre, notamment les LDL et la Lp (a), peuvent traverser la barrière endothéliale et se fixer dans la paroi artérielle grâce à des interactions avec des composants de la matrice extracellulaire tels que les protéoglycanes. La rétention de ces lipoprotéines constitue une étape importante dans le développement de l'athéro sclérose et conduit à une accumulation progressive de lipides et à la formation de plaques.^{3, 4}

La Lp (a) se distingue des autres lipoprotéines par sa structure unique. La Lp (a) est en principe une particule LDL contenant une apolipoprotéine B-100, à laquelle l'apolipoprotéine (a) est liée par un pont disulfure (figure 4). L'apolipoprotéine (a) (à ne pas confondre avec l'Apo A, la protéine liée au HDL) présente une forte homologie structurelle avec le plasminogène, mais ne possède pas d'activité protéolytique. On suppose donc que la Lp (a) contribue non seulement à l'athérosclérose, mais qu'il est également probable qu'elle interfère avec la fibrinolyse.^{4, 5} De plus, la Lp (a) transporte des quantités relativement importantes de phospholipides oxydés, qui possèdent des propriétés pro-inflammatoires et pourraient contribuer à l'activation endothéliale, à l'inflammation et à la progression de la plaque.

Une caractéristique importante de la Lp (a) est la variation interindividuelle marquée de la taille des isoformes de l'apo (a), due à des différences dans le nombre de répétitions KIV2 (figure 4). Cette variation des isoformes détermine dans une large mesure la concentration de Lp (a) circulante, qui est génétiquement déterminée à plus de 90 %.² La grande hétérogénéité structurelle de l'apo (a) constitue en outre un défi majeur pour la détermination analytique de la Lp (a). Les immunoessais couramment utilisés réagissent différemment aux isoformes de petite et de grande taille, ce qui peut entraîner des variations des taux de Lp (a) d'un essai à l'autre. Cela explique non seulement l'incertitude de mesure, mais rend également impossible une conversion uniforme entre les unités de masse (mg/dl) et les unités molaires (nmol/l).

C'est pourquoi une standardisation plus poussée des essais est nécessaire pour garantir une quantification fiable et reproductible du nombre de particules ou de la masse de Lp (a). Lorsque les deux unités sont utilisées en pratique clinique, un facteur de conversion de 2 à 2,5 (pour la conversion de mg/dl en nmol/l) est appliqué, mais il ne constitue qu'une approximation grossière. Idéalement, la Lp (a) doit être mesurée et rapportée en unités molaires (nmol/l), car ce sont elles qui correspondent le mieux au nombre de particules de Lp (a) en circulation. Lorsque la concentration en unités molaires n'est pas disponible, il convient d'utiliser les unités dans lesquelles les essais ont été initialement calibrés.²

Épidémiologie

Les concentrations de Lp (a) varient considérablement d'un individu à l'autre, avec des valeurs comprises entre < 0,2 et > 750 nmol/l (< 0,1-300 mg/dl). L'absence d'essais entièrement standardisés se traduit par l'inexistence de valeurs de référence universellement acceptées. Bien que le risque augmente proportionnellement à la hausse des taux de Lp (a), les guidelines récentes utilisent des seuils pragmatiques pour définir une augmentation du risque cliniquement significative. Par exemple, dans certaines études, on considère qu'il y a une augmentation du risque d'environ 10 % pour chaque augmentation de 50 nmol de Lp (a).² Les recommandations 2025 de l'ESC indiquent que le risque cardiovasculaire commence à augmenter légèrement à partir de 30-50 mg/dl (≈ 62-105 nmol/l) et devient cliniquement significatif au-delà de 50 mg/dl (≈ 105 nmol/l). Les recommandations américaines de l'ACC/AHA utilisent un seuil similaire de ≥ 50 mg/dl, mais l'associent à une valeur équivalente en nmol/l plus élevée (≥ 125 nmol/l). Les recommandations canadiennes de la CCS s'alignent largement sur celles-ci, mais appliquent un seuil en nmol/l légèrement inférieur (≥ 100 nmol/l).^7-9

Les personnes présentant des taux de Lp(a) extrêmement élevés > 180 mg/dl (> 430 nmol/l - recommandations de l'ESC) ont en outre un risque d'ASCVD à vie comparable à celui des personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. À l'échelle mondiale, environ 20 à 25 % de la population présente une concentration de Lp (a) supérieure au seuil clinique de 50 mg/dl, ce qui correspond à 1,4 à 2 milliards de personnes (figure 5).^{2, 10}

De vastes études de cohorte menées au Royaume-Uni, au Danemark et aux États-Unis montrent que ce sont surtout les risques d'infarctus du myocarde et de sténose aortique qui augmentent avec des taux de Lp (a) élevés. Le risque augmente dès le 75^e percentile, tandis que des taux très élevés (au-delà du 90^e percentile) sont également associés à une insuffisance cardiaque. La mortalité cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ischémiques augmentent surtout en cas de taux extrêmement élevés (> 95^e percentile).

La Lp (a) étant génétiquement déterminée, il existe des différences ethniques, avec des taux en moyenne plus élevés chez les populations noires. Le sexe joue également un rôle : les femmes présentent en moyenne des taux supérieurs de 5 à 10 % à ceux des hommes, avec une augmentation pendant et après la ménopause. Les facteurs non génétiques n'ont qu'une influence limitée ; les interventions sur le mode de vie n'ont pratiquement aucun effet, même s'il se peut qu'un régime pauvre en glucides réduise les valeurs de 10 à 15 %. Les maladies rénales peuvent augmenter le taux de Lp (a), tandis qu'une maladie hépatique grave peut le réduire. L'impact de l'inflammation est plutôt faible.²

Recommandation relative au dosage

Les recommandations 2019 de l'ESC sur la dyslipidémie préconisent, avec un niveau de preuve C et une classe IIa, de doser la Lp (a) au moins une fois dans la vie chez chaque adulte. Ce dosage vise à identifier les personnes présentant des taux de Lp (a) très élevés (> 180 mg/dl ; > 430 nmol/l), car elles présentent un risque d'ASCVD à vie comparable à celui des personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. En outre, le dosage de la Lp (a) est recommandé chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire précoce ou un risque modéré limite à élevé, afin de permettre une reclassification correcte du risque.⁴

La mise à jour ciblée de 2025 de l'ESC/EAS affine ces recommandations et souligne que le dépistage de la Lp (a) est particulièrement pertinent chez les patients plus jeunes présentant une hypercholestérolémie familiale ou chez qui une hypercholestérolémie familiale est suspectée, en cas d'ASCVD précoce sans autres facteurs de risque identifiables, et chez les personnes ayant des antécédents familiaux d'ASCVD précoce ou de taux élevés de Lp (a). En outre, il est recommandé d'envisager un second dosage chez les femmes ménopausées, en particulier si la valeur préménopausique était limite.⁹

Prise en charge des patients présentant un taux élevé de Lp (a)

Étant donné qu'il n'existe encore aucun traitement spécifique permettant de réduire le taux de Lp (a), la prise en charge repose à ce jour principalement sur l'optimisation précoce de tous les facteurs de risque classiques et sur une réduction intensive du cholestérol LDL. Cette approche reste la stratégie la plus valable pour réduire le risque cardiovasculaire global.

Bien qu'il n'existe actuellement aucune valeur cible spécifique pour le cholestérol LDL réservée exclusivement aux patients présentant un taux élevé de Lp (a), une concentration élevée de Lp (a), comme évoqué précédemment, peut justifier un reclassement dans une catégorie de risque cardiovasculaire plus élevée. Sur cette base, une réduction intensive du cholestérol LDL est souvent recommandée, avec des valeurs cibles correspondant à celles des patients présentant un risque cardiovasculaire très élevé (< 55 mg/dl), compte tenu du risque cardiovasculaire indépendant et ajouté associé à une élévation du taux de Lp (a).

Bien qu'il ait été suggéré par le passé que les statines augmentaient le taux de Lp (a), cette hypothèse a depuis été réfutée par des ECR contrôlés par placebo, dans lesquels les statines se sont avérées sans effet (positif ou négatif) sur la concentration de Lp (a).⁹

Une aphérèse des lipoprotéines peut être envisagée chez les patients présentant des taux de Lp (a) très élevés et une ASCVD en progression malgré un traitement optimal de tous les autres facteurs de risque.²

Contrairement aux statines, les inhibiteurs de la PCSK9 réduisent bel et bien la concentration de Lp (a). Des analyses combinées d'études de phase II montrent une baisse d'environ 30 à 40 %.⁴ Bien que ces médicaments soient d'abord utilisés pour réduire le cholestérol LDL, leur effet complémentaire sur la Lp (a) peut être pertinent chez les patients présentant un risque résiduel élevé.

Options thérapeutiques futures

Plusieurs traitements ciblés visant à réduire le taux de Lp (a) en sont actuellement à un stade avancé de développement. Le pelacarsen est un oligonucléotide antisens (ASO) conjugué à la GalNAc qui inhibe l'ARNm du gène LPA dans les hépatocytes et bloque ainsi la synthèse de l'apolipoprotéine (a). Dans les études de phase I et de phase II, ce traitement a entraîné des baisses des taux de Lp (a) allant jusqu'à 80 % aux doses les plus élevées (20 mg par semaine par voie sous-cutanée), 98 % des participants atteignant une valeur inférieure au seuil cliniquement pertinent de 50 mg/dl.¹¹

Par ailleurs, plusieurs traitements à base de petits ARN interférents (pARNi) sont à l'étude, notamment l'olpasiran, le zerlasiran et le lepodisiran (tous administrés par voie sous-cutanée). Ces traitements agissent par interférence ARN et provoquent la dégradation de l'ARNm du gène LPA via le complexe RISC (RNA-induced silencing complex).

Une autre approche consiste à utiliser la muvalapline, un inhibiteur oral de l'assemblage de la Lp (a), qui empêche la liaison entre l'apo (a) et l'Apo B-100 et bloque ainsi la formation des particules de Lp (a). Bien que les premiers résultats de phase I soient prometteurs, le degré de réduction de la Lp (a) semble moins marqué qu'avec les thérapies basées sur l'ARN. De plus, il reste à déterminer ce qu'il advient de l'apo (a) libre et si celle-ci est susceptible de pénétrer plus facilement dans la paroi vasculaire.⁵

La pertinence clinique de cette forte réduction du taux de Lp (a) est actuellement évaluée dans le cadre d'études de phase III portant sur les résultats, car la question essentielle est de savoir si cette baisse entraînera également une réduction des événements cardiovasculaires. Les études en cours s'intitulent Lp(a) HORIZON pour le pelacarsen, OCEAN(a) pour l'olpasiran, ACCLAIM Lp(a) pour le lepodisiran et MOVE-Lp(a) pour la muvalapline.

Dans la course aux données sur l'efficacité de ces traitements, les premiers résultats concernant le pelacarsen sont attendus cet automne (2026) et devraient être présentés aux alentours du congrès ESC/AHA. Par la suite, les résultats de l'étude OCEAN(a) sont attendus d'ici fin 2027.

L'étude Lp(a)HORIZON a été lancée en 2019 et a inclus quelque 8323 patients à haut risque présentant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'AVC ischémique ou de maladie vasculaire périphérique revascularisée, ainsi qu'un taux de Lp (a) de ≥ 70 mg/dl. Le critère d'évaluation principal est un critère composite comprenant le délai avant survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non mortel, d'un AVC non mortel et d'une revascularisation coronarienne urgente nécessitant une hospitalisation.

Questions en suspens - recherches futures

Comme mentionné ci-dessus, la mise au point d'essais standardisés reste essentielle pour permettre une quantification fiable et reproductible de la masse de Lp (a).

La question principale est bien sûr de savoir ce que démontreront les résultats des études de phase III en cours. La réduction du taux de Lp (a) entraînera-t-elle effectivement une diminution des événements cardiovasculaires majeurs (qui sont les critères d'évaluation) ? Des données récentes concernant les inhibiteurs de la PCSK9 suggèrent qu'une baisse du taux de Lp (a) peut contribuer à une réduction du risque cardiovasculaire.¹² On ne sait toutefois pas encore dans quelle mesure cette réduction du risque correspond à la relation linéaire entre le taux de Lp (a) et le risque d'ASCVD telle que décrite dans les études épidémiologiques, ou si d'autres facteurs entrent en ligne de compte. Il n'est pas non plus certain que l'effet se traduira uniquement par des critères d'évaluation composites, ou s'il sera également visible dans des composantes individuelles telles que la mortalité cardiovasculaire.

Par ailleurs, d'importantes questions cliniques subsistent. Quel niveau de réduction du taux de Lp (a) est nécessaire pour obtenir un bénéfice cliniquement significatif ? À partir de quel seuil faut-il envisager un traitement, et dans quel contexte : prévention primaire, prévention secondaire ou les deux ? Il est possible que certains groupes de patients tirent davantage profit d'une réduction du taux de Lp (a), par exemple les patients présentant des taux de base élevés ou les patients plus jeunes atteints d'ASCVD précoce.

Une autre question qui reste sans réponse à l'heure actuelle est de savoir si la poursuite de la réduction en dessous d'environ 30 mg/dl apporte un bénéfice supplémentaire. En d'autres termes : le même principe s'appliquera-t-il finalement à la Lp (a) qu'au cholestérol LDL, à savoir « plus la valeur est basse, mieux c'est » ? Dans le même temps, cette considération soulève des questions quant à la sécurité de valeurs très basses. Bien qu'une partie importante de la population présente naturellement de faibles concentrations de Lp (a), certaines données - non univoques - suggèrent que des valeurs extrêmement basses (< 5 mg/dl ; ≈ 12,5 nmol/l) pourraient être associées à un risque accru de développer un diabète. Cela souligne l'importance de disposer de données supplémentaires sur la sécurité en cas de réduction prolongée et marquée du taux de Lp (a).⁵

Les études de phase III en cours se concentrent principalement sur l'effet de la réduction du taux de Lp (a) sur l'ASCVD. L'impact potentiel sur la sténose aortique n'est quant à lui pas encore inclus dans les critères d'évaluation principaux. Des études randomisées dans ce contexte restent donc nécessaires. Bien qu'il soit vraisemblable que la réduction du taux de Lp (a) puisse influencer la progression de la sténose aortique calcifiée, la définition de groupes de patients appropriés et de critères d'évaluation pertinents pour de telles études reste un défi.² De plus, il n'est pas encore clair si les mêmes seuils de concentration de Lp (a) s'appliquent à la cardiopathie ischémique et à la sténose aortique.

Des recherches supplémentaires doivent également être menées sur la relation entre le taux de Lp (a) et d'autres affections cardiovasculaires telles que l'accident vasculaire cérébral non cardio-embolique, la maladie artérielle périphérique et la fibrillation auriculaire. Une relation potentielle avec la dissection aortique et l'anévrisme de l'aorte a également été suggérée.

Conclusion

Où en sommes-nous aujourd'hui ?

La Lp (a) est reconnue comme un facteur de risque important, en grande partie génétique, de l'ASCVD et de la sténose aortique calcifiée. Les dosages de la Lp (a) sont utiles sur le plan clinique, mais les médecins se heurtent à des problèmes de variations entre les essais et d'absence de seuils uniformes. Pour l'instant, le traitement repose sur un contrôle optimal des facteurs de risque classiques et sur la réduction du cholestérol LDL.

Quelles sont les perspectives ?

De nouveaux traitements puissants spécifiques à la Lp (a) (ASO, pARNi, inhibiteurs oraux de l'assemblage) peuvent réduire considérablement le taux de Lp (a), mais les grandes études de phase III sont encore en cours. Nous attendons avec beaucoup d'intérêt de voir si ces études pourront effectivement démontrer des résultats cliniquement pertinents.

Concrètement, cela signifie que le dosage de la Lp (a) peut d'ores et déjà fournir des informations complémentaires précieuses sur le risque, mais que les décisions thérapeutiques doivent pour l'instant se fonder sur le profil de risque global et sur la prise en charge optimale des facteurs de risque classiques. Au cours des prochaines années, les données sur les résultats et la poursuite de la standardisation des essais seront cruciales pour faire passer la Lp (a) du statut de biomarqueur prometteur à celui de cible thérapeutique courante et fondée sur des preuves.

Aspects pratiques

• Recommandation générale : doser le taux de Lp (a) au moins une fois dans la vie ; chez les femmes ménopausées, effectuer un contrôle en cas de résultat limite. L'unité de mesure privilégiée est le nmol/l ; on considère que le risque est accru à partir de 105 nmol/l (50 mg/dl).
• Indications spécifiques : dosage recommandé chez les patients plus jeunes présentant une hypercholestérolémie familiale ou chez qui une hypercholestérolémie familiale est suspectée, en cas d'ASCVD précoce sans autres facteurs de risque évidents, et chez les personnes ayant des antécédents familiaux d'ASCVD précoce ou de taux élevés de Lp (a).
• Signification des taux élevés : un taux élevé de Lp (a) a une grande valeur informative et justifie un contrôle plus strict des autres facteurs de risque cardiovasculaire, ainsi qu'un dépistage supplémentaire éventuel de l'athéromatose subclinique (par exemple, écho-doppler des carotides ou scanner coronaire).
• Traitement : il n'existe pas encore de traitements ciblés commercialement disponibles. L'alimentation, l'activité physique et les statines n'ont pas d'influence sur le taux de Lp (a) ; les inhibiteurs de la PCSK9 ont un effet limité. De nouveaux traitements puissants sont à l'étude, et des résultats d'études avec des critères d'évaluation cardiovasculaires sont attendus à partir de l'automne 2026.

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