Depuis la fin du XX^e siècle, les bêtabloquants sont considérés comme un traitement standard pour les patients ayant présenté un syndrome coronarien aigu (SCA). Chez ces patients, la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est utilisée comme facteur pronostique important pour la prévention secondaire. Les recommandations 2023 de l'ESC pour le traitement du SCA prévoient une recommandation de classe I(A) pour l'utilisation de bêtabloquants chez les patients atteints d'un SCA présentant une FEVG ≤ 40 %, indépendamment de la présence de symptômes d'insuffisance cardiaque. En outre, sur la base d'études datées, elles prévoient également depuis de nombreuses années une recommandation de classe IIa(B) pour l'utilisation systématique de bêtabloquants chez tous les patients atteints d'un SCA, indépendamment de la FEVG.¹ Les techniques et le traitement médicamenteux chez les patients atteints d'un SCA ont toutefois considérablement progressé depuis la fin du XXe siècle. Bien que l'utilité des bêtabloquants chez les patients atteints d'un SCA, ayant une FEVG réduite, ait déjà été clairement démontrée, il n'existait jusqu'à présent aucune preuve solide de l'utilité d'un traitement à long terme par bêtabloquants chez les patients atteints d'un SCA, ayant une FEVG légèrement réduite ou préservée. Cet article présente les données probantes les plus récentes concernant l'utilisation de bêtabloquants chez les patients ayant récemment souffert d'un infarctus myocardique et présentant une FEVG légèrement réduite ou préservée, sous la forme de deux méta-analyses combinant les patients d'études récemment publiées, en l'occurrence REBOOT, BETAMI, DANBLOCK, CAPITAL-RCT et REDUCE-AMI, afin de combler cette lacune importante en matière de données probantes en pratique clinique quotidienne.^2-5

Les bêtabloquants après un infarctus myocardique chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche légèrement réduite

Rossello et al.⁶ ont récemment publié une méta-analyse des données individuelles des patients (IPD) dans laquelle les données brutes des études REBOOT, BETAMI, DANBLOCK et CAPITAL-RCT ont été réanalysées.^{2-4, 6} Cette méta-analyse a été effectuée car les ECR individuelles n'avaient pas une puissance statistique suffisante pour démontrer l'effet des bêtabloquants sur les critères d'évaluation cliniques dans le sous-groupe de patients présentant un SCA récent (≤ 14 jours) et une FEVG légèrement réduite (40-49 %), sans antécédents ni symptômes d'insuffisance cardiaque. La répartition des patients présentant une FEVG légèrement réduite dans cette méta-analyse était la suivante :

• REBOOT : Espagne et Italie, n = 979 ;
• BETAMI : Norvège, n = 422 ;
• DANBLOCK : Danemark, n = 430 ;
• CAPITAL-RCT : Japon, n = 54.

La proportion de ces patients par rapport à la population totale des études individuelles variait entre 11,5 et 15,9 %.⁶

L'analyse statistique a été réalisée à l'aide d'un « modèle de Cox à risques proportionnels avec effets fixes en une seule étape ». Le critère d'évaluation primaire composite présupposé était une combinaison de la mortalité totale, des infarctus myocardiques ou de l'insuffisance cardiaque. Par ailleurs, tous les critères d'évaluation originaux des études individuelles ont été réexaminés indépendamment, et les composantes individuelles du critère d'évaluation primaire ont été analysées en tant que critères d'évaluation secondaires. De plus, on a également étudié les décès d'origine cardiaque, une revascularisation coronaire non planifiée, les arythmies ventriculaires malignes, les AVC ischémiques et les blocs AV de haut degré.⁶

Au total, 1885 patients (dont 20 % de femmes), âgés en moyenne de 63 ans, ont été inclus. Les caractéristiques de base du groupe bêtabloquants (n = 991) et du groupe témoin (n = 894) étaient bien comparables. Environ 19 % des patients souffraient de diabète, 41 % étaient des fumeurs actifs et 11 % avaient déjà présenté un infarctus myocardique préalable. Sur l'ensemble de la population, 68 % présentaient un STEMI. La FEVG moyenne était de 45 % et plus de 95 % des patients ont subi une PCI. 7 % des patients prenaient des anticoagulants oraux et 68 % un inhibiteur du système rénine-angiotensine-aldostérone. Avant la randomisation, 11 % des patients des deux groupes recevaient déjà un bêtabloquant. Dans le groupe bêtabloquants, la répartition des types de bêtabloquants après la randomisation était la suivante : métoprolol (49 %), bisoprolol (44 %), carvédilol (5 %), autres (3 %). La durée moyenne de suivi était de 3,5 ans.⁶

Le critère d'évaluation primaire composite a été observé chez 106 patients (10,7 %) dans le groupe bêtabloquants, contre 129 patients (14,4 %) dans le groupe témoin. Une réduction significative du critère d'évaluation primaire composite a été observée dans le groupe bêtabloquants, avec une réduction du risque relatif de 25 % (HR : 0,75 ; IC à 95 % : 0,58-0,97 ; p = 0,031) (figure 1). Cette réduction du risque était constante d'une étude à l'autre, ainsi qu'après utilisation de différentes approches statistiques. Les analyses de sous-groupes n'ont révélé aucune interaction positive en ce qui concerne le sexe, la FEVG (40-45 % vs 46-49 %) ou la nationalité. Une interaction positive significative a été retenue pour l'âge : il semble que les patients âgés de ≥ 75 ans ne tirent aucun bénéfice de l'utilisation de bêtabloquants, contrairement aux patients plus jeunes (HR : 1,15 ; IC à 95 % : 0,75-1,76 vs HR : 0,65 ; IC à 95 % : 0,47- 0,90 ; valeur p pour l'interaction = 0,035). On a également observé une tendance non significative en faveur d'un effet plus marqué chez les patients présentant un NSTEMI comparativement aux patients présentant un STEMI (HR : 0,62 ; IC à 95 % : 0,41-0,93 vs HR : 0,85 ; IC à 95 % : 0,61- 1,19 ; valeur p pour l'interaction = 0,233). Enfin, il est apparu qu'une dose moyenne ou inférieure de bêtabloquant a un effet positif plus marqué comparativement à une dose supérieure à la moyenne (HR : 0,71 ; IC à 95 % : 0,54-0,94 vs HR : 1,07 ; IC à 95 % : 0,64-1,77 ; valeur p pour l'interaction = 0,038).⁶

Pour les composantes individuelles du critère d'évaluation primaire composite (mortalité totale, infarctus myocardique et insuffisance cardiaque) et la mortalité cardiaque, les effets observés étaient du même ordre de grandeur, mais ils n'étaient pas significatifs sur une base individuelle (figure 2A). Le critère d'évaluation secondaire de revascularisation non planifiée a également montré une réduction non significative du risque du même ordre de grandeur dans le groupe bêtabloquants. Il n'y avait aucune différence sur le plan des arythmies ventriculaires malignes entre les deux groupes et on n'a pas non plus observé de différences significatives entre les deux groupes sur le plan des critères de sécurité que sont l'AVC ischémique et le bloc AV de haut degré (figure 2B).⁶

Les auteurs concluent qu'un traitement prolongé par bêtabloquants chez les patients ayant récemment présenté un infarctus myocardique, ayant une FEVG légèrement réduite (40-49 %), est associé à une réduction significative de 25 % du risque relatif d'incidence du critère d'évaluation primaire composite, à savoir : mortalité totale, infarctus myocardique ou insuffisance cardiaque. Cette réduction était constante dans les différentes ECR et selon les nationalités, ainsi que pour les différentes composantes individuelles du critère d'évaluation primaire. L'effet positif semble toutefois dépendant de l'âge, les patients plus âgés (≥ 75 ans) ne tirant aucun bénéfice clair de ce traitement. De plus, une dose moyenne ou faible de bêtabloquants semble produire le meilleur effet. Les données de cette étude étendent donc les avantages bien connus des bêtabloquants chez les patients atteints d'un SCA, présentant une FEVG réduite, aux patients présentant une FEVG légèrement réduite.⁶

Une limite de cette étude est que les ECR individuelles incluses sont toutes des études ouvertes ; cependant, à titre de compensation, les critères d'évaluation ont été réanalysés dans cette méta-analyse pour toutes les études. De plus, la classification de la FEVG était entièrement basée sur les données rapportées par les centres où les patients avaient été inclus, et aucun suivi de la FEVG n'était disponible. Comme mentionné, il y avait également une sous-représentation importante des femmes (seulement 20 % de la population), ce qui limite la généralisation possible des résultats. Aucune des études individuelles n'a utilisé de placebo dans le groupe témoin, ce qui augmente le risque de biais. De même, aucune correction n'a été prévue pour tenir compte de la diversité des critères d'évaluation secondaires des différentes études. Enfin, pour interpréter les résultats, il faut tenir compte d'un effet potentiellement différent selon les différents types de bêtabloquants.

Les bêtabloquants après un infarctus myocardique chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche préservée

Kristensen et al.⁷ ont récemment publié une méta-analyse IPD dans laquelle les données brutes des études REBOOT, REDUCE-AMI, BETAMI, DANBLOCK et CAPITAL-RCT ont été réanalysées.^{2, 3, 5, 7} Cette méta-analyse incluait un sous-groupe de patients présentant un SCA récent (≤ 14 jours) et une FEVG préservée (≥ 50 %), sans autre indication de bêtabloquants. La répartition des patients présentant une FEVG préservée dans la méta-analyse était la suivante :

• REBOOT : Espagne et Italie, n = 7459 ;
• REDUCE-AMI : Suède, Estonie et Nouvelle- Zélande, n = 4967 ;
• BETAMI : Norvège, n = 2441 ;
• DANBLOCK : Danemark, n = 2277 ;
• CAPITAL-RCT : Japon, n = 657.

L'analyse statistique consistait en un « modèle de Cox à risques proportionnels avec effets fixes en une seule étape ». Ici aussi, le critère d'évaluation primaire composite présupposé était une combinaison de la mortalité totale, des infarctus myocardiques ou de l'insuffisance cardiaque. Par ailleurs, les composantes individuelles du critère d'évaluation primaire ont également été analysées en tant que critères d'évaluation secondaires, de même que la mortalité cardiaque, une revascularisation coronaire non planifiée et les arythmies ventriculaires malignes. En outre, on a étudié l'incidence des AVC ischémiques et des blocs AV de haut degré en tant que critères de sécurité. Les événements d'infarctus myocardiques et d'insuffisance cardiaque au sein des études individuelles ont été réexaminés et confirmés (à l'exception de ceux de l'étude REDUCE-AMI).⁷

Au total, 17 801 patients (dont 21 % de femmes), âgés en moyenne de 62 ans, ont été inclus. Les caractéristiques de base du groupe bêtabloquants (n = 8831) et du groupe témoin (n = 8970) étaient bien comparables. Environ 17 % des patients souffraient de diabète, 33 % étaient des fumeurs actifs et 8 % avaient déjà présenté un infarctus myocardique préalable. Sur l'ensemble de la population, 46 % présentaient un STEMI et 94 % des patients ont subi une PCI. Avant la randomisation, 11 % des patients des deux groupes prenaient déjà un bêtabloquant. Dans le groupe bêtabloquants, la répartition des types de bêtabloquants après la randomisation était la suivante : bisoprolol (47 %), métoprolol (46 %), carvédilol (5 %), autres (2 %). La durée moyenne de suivi était de 3,6 ans.⁷

Le critère d'évaluation primaire composite a été observé chez 717 patients (8,1 %) dans le groupe bêtabloquants, contre 784 patients (8,3 %) dans le groupe témoin. Il n'y avait donc pas de différence nette sur le plan du critère d'évaluation primaire composite entre les deux groupes (HR : 0,97 ; IC à 95 % : 0,87-1,07 ; p = 0,54) (figure 3). Les résultats des études individuelles n'ont pas non plus montré de différences entre les deux groupes (bien qu'avec un degré de variabilité légèrement plus élevé), et les résultats sont restés cohérents après utilisation de différentes approches statistiques et après exclusion des patients de l'étude REDUCE-AMI. Les analyses de sous-groupes ont montré des résultats cohérents en ce qui concerne le critère d'évaluation primaire, sans différences nettes entre les sous-groupes en fonction du sexe, de l'âge, du type d'infarctus (STEMI vs NSTEMI), de l'hypertension, du diabète, d'une fibrillation auriculaire, de la prise antérieure de bêtabloquants ou du type de bêtabloquant.⁷

En ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, on n'a pas non plus observé de différences significatives entre les deux groupes pour les composantes individuelles du critère d'évaluation primaire composite. Ainsi, la mortalité totale s'élevait à 3,8 % dans le groupe bêtabloquants vs 3,6 % dans le groupe témoin (HR : 1,04 ; IC à 95 % : 0,89-1,21). On a noté un infarctus myocardique chez respectivement 4,1 % et 4,5 % des patients (HR : 0,89 ; IC à 95 % : 0,77-1,03) et une insuffisance cardiaque chez respectivement 0,8 % et 1,0 % des patients (HR : 0,87 ; IC à 95 % : 0,64-1,19). En outre, on a observé un décès d'origine cardiaque chez 1,3 % des patients sous bêtabloquants et 1,0 % des patients du groupe témoin (HR : 1,26 ; IC à 95 % : 0,94-1,70). Une revascularisation non planifiée était aussi fréquente dans le groupe bêtabloquants (5,0 %) que dans le groupe témoin (4,9 %) (HR : 1,03 ; IC à 95 % : 0,88-1,20). Il n'y avait pas non plus de différences sur le plan des arythmies ventriculaires malignes entre les deux groupes (0,3 % dans le groupe bêtabloquants vs 0,4 % dans le groupe témoin) (HR : 0,71 ; IC à 95 % : 0,37-1,34). Enfin, aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne les critères de sécurité. Un AVC ischémique est survenu chez 1,3 % des patients du groupe bêtabloquants contre 1,0 % des patients du groupe témoin (HR : 2,6 ; IC à 95 % : 0,73-4,40) et un bloc AV de haut degré a été observé chez 0,8 % des patients du groupe bêtabloquants vs 0,8 % des patients du groupe témoin (HR : 1,03 ; IC à 95 % : 0,73-1,44).⁷

Les auteurs concluent qu'un traitement prolongé par bêtabloquants chez les patients ayant récemment présenté un infarctus myocardique, ayant une FEVG préservée (≥ 50 %), en l'absence d'autres indications pour l'utilisation de bêtabloquants, n'est pas associé à une réduction de l'incidence de la mortalité totale, des infarctus myocardiques ou de l'insuffisance cardiaque.⁷

Une limite de cette étude réside également dans le fait que les ECR individuelles incluses étaient des études ouvertes (avec un taux de croisement des patients pouvant atteindre 18 %), bien que, là encore, les critères d'évaluation aient été réanalysés pour toutes les études et que les résultats aient semblé cohérents d'une étude à l'autre. La définition de l'insuffisance cardiaque n'était pas uniforme d'une étude à l'autre, mais ces définitions ont été harmonisées et on a également effectué une analyse de sensibilité avec exclusion des résultats de l'étude REDUCE-AMI, sans remettre en cause les conclusions générales. Certaines données n'étaient pas disponibles pour toutes les études individuelles (l'étude BETAMI n'a pas rapporté de mortalité cardiaque, l'étude REDUCE-AMI ne reprenait pas de données sur une revascularisation coronaire non planifiée ni sur les arythmies ventriculaires malignes, et l'étude CAPITAL-RCT ne reprenait pas non plus de données sur les arythmies ventriculaires malignes, ni sur les blocs AV de haut degré), ce qui limite encore davantage la généralisation possible de ces critères d'évaluation secondaires et des critères de sécurité. En outre, la population concernée est principalement européenne (et en partie japonaise) et cette méta-analyse présentait également une sous-représentation importante des femmes (seulement 21 % de la population), ce qui limite également la généralisation des résultats. Enfin, lors de l'interprétation des résultats, il convient de tenir compte du fait que seuls quelques patients prenaient un bêtabloquant non sélectif (tel que le carvédilol ou le propranolol) et qu'il n'y a pas eu de randomisation concernant le type de bêtabloquant utilisé.

Conclusion générale

En guise de conclusion générale, on peut dire que, chez les patients ayant récemment présenté un infarctus myocardique, ayant une FEVG légèrement réduite (40-49 %), l'utilisation prolongée de bêtabloquants présente un avantage net. En revanche, en cas d'infarctus myocardique récent avec FEVG préservée (≥ 50 %), si le patient n'a pas de symptômes d'insuffisance cardiaque ni d'autres indications de blocage bêta, l'utilisation prolongée de bêtabloquants ne présente aucun avantage. Ici, la FEVG constitue donc un facteur pronostique puissant, comme le montre la différence de survenue des événements entre les deux études, les patients présentant une FEVG préservée ayant clairement un meilleur pronostic que ceux présentant une FEVG légèrement réduite.

Ces conclusions sont corroborées par les résultats de l'étude ABYSS et de l'étude SMART-DECISION, récemment publiée, qui ont démontré, chez les patients présentant une FEVG ≥ 40 %, que l'arrêt des bêtabloquants plus d'un an après un infarctus myocardique n'est pas inférieur à la poursuite du traitement par bêtabloquants sur le plan de la mortalité totale, des récidives d'infarctus myocardique ou des hospitalisations pour insuffisance cardiaque.^8-9

Au vu de ces données récentes, une mise à jour appropriée des recommandations de l'ESC concernant le traitement du SCA semble souhaitable, avec, en plus de la recommandation de classe I(A) déjà existante pour les bêtabloquants chez les patients présentant une FEVG ≤ 40 %, l'introduction d'une recommandation supplémentaire de classe I(B) pour les bêtabloquants chez les patients présentant une FEVG légèrement réduite (40-49 %). Par ailleurs, un affaiblissement de la recommandation actuelle de classe IIa(B) concernant l'utilisation systématique des bêtabloquants chez les patients présentant une FEVG préservée (≥ 50 %) semble également indiqué, puisqu'aucun bénéfice clinique net n'a été démontré dans cette population en l'absence d'autres indications pour un traitement bêtabloquant.

Références

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3. Munkhaugen J, Kristensen AMD, Halvorsen S, Holmager T, Olsen MH, Bakken A, et al. Beta-blockers after myocardial infarction in patients without heart failure. N Engl J Med. 2025;393(19):1901-1911.
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