Mechanisme, voordelen en invloed op de remodellering van het hart

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) wordt gekenmerkt door een vaak asymmetrische linkerventrikelhypertrofie, een dynamische obstructie van de linkerventrikeluitstroombaan (LVOT) en wisselende symptomen (zoals dyspneu, angina pectoris, syncope, plotselinge dood).¹ We vermoeden dat de diagnose vaak wordt gemist en slechts bij 10-20 % van de patiënten wordt gesteld. De prevalentie wordt geraamd op 1/200 tot 1/500 mensen.²

Als er een obstructie van de bloedstroom in het LV is, spreken we van hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (HOCM). Het is een genetische ziekte die meestal wordt veroorzaakt door mutaties van de genen die coderen voor de contractiele eiwitten van het hart,¹ wat leidt tot een abnormale hechting tussen de actine- en de myosinefibrillen tijdens de hartcontractie. Dat veroorzaakt morfologische (hypertrofie, afwijkingen van het mitralisklepapparaat) en functionele afwijkingen (contractiliteitsstoornissen, LVOT-obstructie).² De therapie bestaat dan ook hoofdzakelijk in een behandeling van de symptomen van hartfalen, ritmestoornissen en LVOT-obstructie.¹

De dynamische LVOT-obstructie is lange tijd behandeld geweest met negatieve inotrope farmaca (bètablokkers, calciumantagonisten en disopyramide),¹ maar de werkzaamheid en het veiligheidsprofiel van die geneesmiddelen zijn beperkt.

Cardialemyosineremmers (CMI) zijn nieuwe geneesmiddelen die een belangrijke aanwinst vormen bij de behandeling van LVOT-obstructie: ze pakken de fundamentele oorzaak van het probleem aan, zijnde de hypercontractiliteit van het myocard, in plaats van enkel de hartfrequentie, de voor- en de nabelasting te verlagen.³

Werkingsmechanisme: gericht tegen de sterke activering van de myosine-actinebruggen

CMI gaan een allosterische binding aan met het cardiale myosine, verminderen de ATPase-activiteit en verminderen zo het aantal beschikbare myosinekoppen dat tijdens de systole bruggen kan vormen met actine. Het functionele resultaat is een vermindering van de contractiekracht (gecontroleerd negatief inotroop effect), een verlaging van de dynamische intraventriculaire gradiënt en een betere diastolische vulling.⁵ In tegenstelling tot bètablokkers en disopyramide werken CMI direct in op de contractiele machinerie. Dat verklaart waarom ze het centrale pathofysiologische mechanisme bij HOCM kunnen corrigeren.^{4, 5}

Belangrijkste geneesmiddelen en regelgeving

De eerste goedgekeurde CMI is mavacamten. Mavacamten is geïndiceerd bij volwassenen met een symptomatische HOCM.^{6, 7} Aficamten is een tweede geneesmiddel, dat in een gevorderde fase van ontwikkeling is. In recente fase 2/3-studies zijn positieve resultaten gerapporteerd met aficamten en het wacht nu op goedkeuring.⁸ De twee geneesmiddelen hebben een vergelijkbaar werkingsmechanisme, maar verschillen onderling qua farmacokinetiek, dosering en follow-up.^4-8

Bewezen klinische voordelen: symptomen, intracardiale obstructie en levenskwaliteit

De pivotale studies hebben aangetoond dat CMI de LVOT-gradiënt significant verlagen en de functionele capaciteit en de levenskwaliteit verbeteren:

• In de EXPLORER-HCM-studie resulteerde mavacamten in een klinische verbetering van de LVOT-gradiënt, de inspanningscapaciteit (pVO₂) en de KCCQ-score (levenskwaliteit) in vergelijking met de placebo. Daarnaast evolueerde een significant aantal patiënten naar een lager NYHA-stadium;⁹
• De VALOR-HCM-studie heeft specifiek onderzocht in hoeverre mavacamten de noodzaak tot septumreductietherapie (SRT) bij patiënten met veel symptomen vermindert. Mavacamten verminderde de nood aan SRT op korte en middellange termijn en had een langdurig effect op de gradiënt en de biomarkers (NT-proBNP);¹⁰
• In de SEQUOIA-HCM- en de REDWOOD-studie verbeterde aficamten de inspanningscapaciteit (pVO₂), de gradiënt in het LVOT en de levenskwaliteit in vergelijking met de placebo. Die studies bevestigen dus dat die therapeutische klasse reproduceerbare klinische voordelen heeft.^{11, 12}

Die twee geneesmiddelen verminderen concreet de symptomen (dyspneu, vermoeidheid), verbeteren de score op de KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) en verlagen de plasmaconcentratie van NT-proBNP. Die laatste correleert met de wandspanning in de atria en de ventrikels.^7-12

Impact op de remodellering van het hart - structurele en functionele gegevens

Naast de onmiddellijke hemodynamische effecten hebben enkele recente studies ook het effect van CMI op de structurele remodellering van het hart onderzocht:

• Longitudinale analyses met MRI van het hart en echocardiografie wijzen op een daling van de LVOT-gradiënt en een vermindering van de wanddikte, een gedeeltelijke regressie van de linkerventrikelmassa, een verbetering van de diastolische functie en minder verwijding van de linkervoorkamer (LAVI). Dat zou erop kunnen wijzen dat CMI de regelmatige mechanische overbelasting tegengaan en zo een gedeeltelijke regressie van de hypertrofie kunnen bewerkstelligen en de compliantie van het ventrikel kunnen verbeteren;^{13, 14}
• Extensiestudies uitgevoerd in het reële leven gaande tot 1-2 jaar en langetermijnstudies (MAVA-LTE, VALOR lange follow-up)^{10, 15} hebben aangetoond dat de structurele en functionele verbetering lang aanhouden: langdurige verlaging van de gradiënt, daling van de biomarkers en verbetering van de voorkamerfunctie. Dat treedt de hypothese bij dat CMI door hun mechanistische werking een 'gunstige' remodelering in de hand werken en niet zozeer gewoon een tijdelijk effect op de symptomen hebben.

Belangrijke opmerking: de studies die het effect op de remodellering hebben onderzocht, zijn merendeels vrij recente studies met een middellange follow-up. Er lopen studies om dat op langere termijn (meerdere jaren) te bevestigen.¹⁶

Veiligheidsprofiel en klinische follow-up

CMI worden over het algemeen goed verdragen, maar gezien hun werkingsmechanisme (vermindering van de contractiekracht) is een zorgvuldige follow-up wenselijk, zoals staat vermeld in de gebruiksaanwijzing en het protocol voor aanpassing van de dosering.

• Risico op systolische linkerventrikeldisfunctie: bij een minderheid van de patiënten die werden behandeld met mavacamten is een te sterke daling van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) gemeten. Na verlaging van de dosering of stopzetting van het geneesmiddel is de LVEF spontaan weer gestegen.^{7, 15} Er bestaan algoritmes voor stapsgewijze verhoging van de dosering en regelmatige echografische monitoring (LVEF, gradiënt) om dat risico te verkleinen conform het studieprotocol en de regelgevende vereisten;⁷
• Ritmestoornissen en atriumfibrillatie: volgens recente studies verhogen CMI de incidentie van ernstige ritmestoornissen niet duidelijk. Integendeel, in sommige reeksen zijn een lage incidentie van optreden van AF en een verbetering van de diameter en de functie van de voorkamer vastgesteld, wat kan wijzen op een betere hemodynamische controle.^{15, 17} Follow-up (klinische en ecg) blijft echter raadzaam;
• Andere bijwerkingen: de bijwerkingen die vaak optraden in de klinische studies waren over het algemeen licht tot matig ernstig (hoofdpijn, nausea, duizeligheid). Het veiligheidsprofiel verschilt van geneesmiddel tot geneesmiddel naargelang de halfwaardetijd en de dosering.^{5, 7, 8, 17}

Welke patiënten hebben er het meeste baat bij? Implicaties voor het therapeutisch beleid

In de klinische studies zijn de beste resultaten behaald bij volwassenen met een symptomatische HOCM (NYHA II-III) en een significante LVOT-obstructie in rust of bij inspanning en bij patiënten bij wie een invasieve behandeling werd overwogen (SRT: myectomie, ablatie van het septum met alcohol), maar bij wie toch werd geprobeerd die ingreep uit te stellen of te vermijden.^1-10 In de VALOR-HCM-studie verlaagde mavacamten op korte termijn de noodzaak tot invasieve behandeling (SRT) bij patiënten met ernstige symptomen.¹⁰

CMI kunnen worden gestart in verschillende scenario's^{1, 8, 18} (figuur 1):

• farmacologisch alternatief bij patiënten die niet in aanmerking komen voor SRT of SRT weigeren;
• overbruggingstherapie om de klinische toestand voor SRT te verbeteren;
• mogelijk eerstelijnstherapie bij symptomatische patiënten die beantwoorden aan het profiel, naargelang de voorkeur en de toegankelijkheid.

Beperkingen van de gegevens en openstaande vragen

Niettegenstaande die zeer fraaie resultaten moet nog meer informatie worden verzameld over:

• de effecten en de veiligheid op zeer lange termijn (> 5-10 jaar). Er lopen langetermijnstudies (langetermijnextensies, LTE, registers);^{3, 5, 8, 15}
• het effect op de fibrose van het myocard. MRI-studies wijzen op een gunstige tendens, maar het effect op de fibrose (late gadolinium enhancement, LGE) en het daarmee samenhangende risico op ritmestoornissen zijn nog niet volledig bekend;^{13, 19}
• directe vergelijkingen tussen CMI: vergelijkende studies en indirecte vergelijkingen zijn nodig om de verschillen tussen mavacamten en aficamten (dosering, kinetiek, veiligheidsmarge) te evalueren;^{4, 5, 8}
• het veiligheidsprofiel bij kinderen en adolescenten;
• het gebruik bij niet-obstructieve HCM: volgens de eerste resultaten van de ODYSSEY-HCM-studie is er geen effect op het primaire eindpunt.²⁰ CMI hebben nochtans een beter effect op de symptomen, de hemodynamiek en de inspanningscapaciteit²¹ bij patiënten met een obstructieve HCM dan metoprolol.

Conclusie

Cardialemyosineremmers vormen een belangrijke aanwinst bij de behandeling van HOCM: ze corrigeren het centrale pathofysiologische mechanisme, verlagen de LVOT-gradiënt, verbeteren de inspanningscapaciteit en de levenskwaliteit en lijken een gunstige remodellering van het hart te bewerkstelligen. De pivotale studies (EXPLORER-HCM, VALOR-HCM met mavacamten; SEQUOIA/REDWOOD met aficamten) en recente beeldvormingsstudies bevestigen dat het effect van cardialemyosineremmers lang aanhoudt en dat ze gunstige structurele effecten hebben (tabel 1). De patiënten moeten echter goed worden geselecteerd en nauw worden opgevolgd, waarbij langetermijngegevens verzameld moeten worden om de resultaten op de ziekte en prognoses voor de lange termijn te kunnen verduidelijken. Met de huidige ontwikkelingen (nieuwe geneesmiddelen, studies in het reële leven en geavanceerde beeldvorming) moet het mogelijk worden de plaats van CMI bij de behandeling van HOCM de komende jaren te preciseren (figuur 1).

Referenties

1. Arbelo, E., Protonotarios, A., Gimeno, J.R., Arbustini, E., Barriales-Villa, R., Basso, C. et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J, 2023, 44 (37), 3503-3626.
2. Maron, B.J., Desai M.Y., Nishimura R.A., Spirito P., Rakowski H., Towbin J.A. et al. Diagnosis and Evaluation of Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol, 2022, 79 (4), 372-389.
3. Kalinski, J.K., Xu, B., Boyd, R., Tasseff, N., Rutkowski, K., Ospina, S. et al. Novel Cardiac Myosin Inhibitor Therapy for Hypertrophic Cardiomyopathy in Adults: A Contemporary Review. Am J Cardiovasc Drugs, 2024, 24 (5), 591-602.
4. Sewanan, L.R., Shen, S., Campbell, S.G. Mavacamten preserves length-dependent contractility and improves diastolic function in human engineered heart tissue. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2021, 320 (3), H1112-H1123.
5. Kukowka, A., Droździk, M. Cardiac Myosin Inhibitors in the Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy: Clinical Trials and Future Challenges. Biomolecules, 2025, 15 (8), 1098.
6. Braunwald, E., Saberi, S., Abraham, T.P., Elliott, P.M., Olivotto, I. Mavacamten: A first-in-class myosin inhibitor for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J, 2023, 44 (44), 4622-4633.
7. Zatorski, N., Sobie, E.A., Schlessinger, A. Mavacamten improves symptoms in obstructive hypertrophic cardiomyopathy patients. Trends Pharmacol Sci, 2023, 44 (5), 318-319.
8. Huynh, K. Cardiac myosin inhibitors for the treatment of obstructive and non-obstructive HCM. Nat Rev Cardiol, 2025, 22 (11), 840.
9. Olivotto, I., Oreziak, A., Barriales-Villa, R., Abraham, T.P., Masri, A., Garcia-Pavia, P. et al.; EXPLORER-HCM study investigators. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2020, 396 (10253), 759-769.
10. Desai, M.Y., Owens, A., Wolski, K., Geske, J.B., Saberi, S., Wang, A. et al. Mavacamten in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction: Week 56 Results From the VALOR-HCM Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol, 2023, 8 (10), 968-977.
11. Coats, C.J., Masri, A., Barriales-Villa, R., Abraham, T.P., Brinkley, D.M., Claggett, B.L. et al. Cardiac biomarkers and effects of aficamten in obstructive hypertrophic cardiomyopathy: the SEQUOIA-HCM trial. Eur Heart J, 2024, 45 (42), 4464-4478.
12. Sherrod 4th, C.F., Saberi, S., Nassif, M.E., Claggett, B.L., Coats, C.J., Garcia-Pavia, P. et al. Effect of Aficamten on Health Status Outcomes in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results From SEQUOIA-HCM. J Am Coll Cardiol, 2024, 84 (19), 1773-1785.
13. Tian, Z., Li, L., Li, X., Zhang, Q., Peng, D., Ma, W. et al. Effects of Mavacamten on Cardiac Magnetic Resonance Features in Chinese Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC Asia, 2025, 5 (8), 1064-1074.
14. Hegde, S.M., Claggett, B.L., Wang, X., Jering, K., Prasad, N., Roshanali, F. et al.; SEQUOIAHCM Investigators. Impact of Aficamten on Echocardiographic Cardiac Structure and Function in Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2024, 84 (19), 1789-1802.
15. Rader, F., Oręziak, A., Choudhury, L., Saberi, S., Fermin, D., Wheeler, M.T. et al. Mavacamten Treatment for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Interim Results From the MAVA-LTE Study, EXPLORER-LTE Cohort. JACC Heart Fail, 2024, 12 (1), 164-177.
16. Desai, M.Y., Seto, D., Cheung, M., Afsari, S., Patel, N., Bastien, A. et al. Mavacamten: Real-World Experience From 22 Months of the Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) Program. Circ Heart Fail, 2025, 18 (1), e012441.
17. Rowin, E.J., Maron, M.S., Olivotto, I., Coats, C.J., Abraham, T.P., Nassif, M.E. et al.; REDWOOD-HCM, SEQUOIA-HCM, and FORESTHCM Investigators. Low incidence of atrial fibrillation in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy treated with aficamten: An analysis from the REDWOODHCM, SEQUOIA-HCM, and FOREST-HCM trials. Heart Rhythm, 2025, S1547-5271(25)02785-7.
18. Maron, M.S., Masri, A., Nassif, M.E., Barriales- Villa, R., Arad, M., Cardim, N. et al.; SEQUOIAHCM Investigators. Aficamten for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2024, 390 (20), 1849-1861.
19. Saberi, S., Kramer, C.M., Oręziak, A., Masri, A., Barriales-Villa, R., Abraham, T.P. et al. Treatment Response to Mavacamten in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: 96-Week Results From the EXPLORER Cohort of the MAVA-Long-Term Extension Cardiac Magnetic Resonance Imaging Substudy. Circulation, 2025, 152 (12), 905-908.
20. Desai, M.Y., Owens, A.T., Abraham, T., Olivotto, I., Garcia-Pavia, P., Lopes, R.D. et al.; ODYSSEY-HCM Investigators. Mavacamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2025, 393 (10), 961-972.
21. Garcia-Pavia, P., Maron, M.S., Masri, A., Merkely, B., Nassif, M.E., Peña-Peña, M.L. et al.; MAPLE-HCM Investigators. Aficamten or Metoprolol Monotherapy for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2025, 393 (10), 949-960.
22. Ostrominski, J., Guo, R., Elliott, P., CY, Ho. Cardiac Myosin Inhibitors for Managing Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC: Heart Failure State-of-the-Art Review. JACC Heart Fail, 2023, 11 (7), 735-748.