De wereldwijde prevalentie van obesitas is de afgelopen eeuw exponentieel gestegen, met een parallelle toename in de incidentie van hartfalen met bewaarde ejectiefractie (HFpEF). Obesitas wordt niet langer louter als een comorbiditeit beschouwd, maar als een centrale drijver van een specifiek hartfalenfenotype. Dit artikel bespreekt het belang van deze epidemie, de interactie tussen vetweefsel en het hart, de diagnostische valkuilen en de recente therapeutische evolutie binnen dit veld.

De obesitasepidemie

De afgelopen decennia is de prevalentie van obesitas wereldwijd sterk gestegen. Epidemiologische data tonen aan dat deze trend zich helaas niet beperkt tot volwassenen; de toename bij kinderen en adolescenten overstijgt die van volwassenen in veel regio's.¹ Dit vormt vanzelfsprekend een volksgezondheidscrisis: een vroege blootstelling aan de schadelijke effecten van excessief vetweefsel legt de basis voor een golf aan cardiovasculaire ziektes in de toekomst. De stijgende prevalentie van obesitas bij kinderen benadrukt dat de verantwoordelijkheid voor overgewicht verder reikt dan het individu alleen - het omvat een cruciale maatschappelijke en politieke component. Hoewel een uitgebreide analyse hiervan buiten de scope van dit artikel valt, is beleidsmatige interventie onontbeerlijk om deze epidemie en de geassocieerde cardiovasculaire problematiek effectief in te dammen.

Hoewel obesitas gedefinieerd wordt volgens body mass index (BMI), schiet deze meetmethode tekort als surrogaat voor centraal vet. Uit klinische studies blijkt namelijk dat, volgens BMI, 50-80 % van de HFpEF-patiënten obees is, terwijl meer dan 90 % van de patiënten lijdt aan centrale adipositas gemeten via de buikomtrek-lengte-ratio (WtHR).² Dit wordt naar voren geschoven als een superieure surrogaatmerker voor het biologisch relevante viscerale vet, is eenvoudig meten en is niet onderhevig aan beïnvloeding door spiermassa.³

Excessief vetweefsel is een disfunctioneel endocrien orgaan

De klassieke visie op het vetweefsel als louter passieve energieopslag is achterhaald. Excessief visceraal vetweefsel vormt een actief, disfunctioneel endocrien orgaan dat systemische orgaanschade veroorzaakt via de maladaptieve secretie van signaalmolecules (adipokines) en mechanische compressie van omliggende organen.⁴ Hoewel dyspneu bij obese patiënten vaak wordt toegeschreven aan deconditionering en de last van het overtollige vet, is er inmiddels overtuigend bewijs dat obesitas aanleiding geeft tot specifieke cardiale en hemodynamische afwijkingen (figuur 1).⁵

Invloed op het hart en de vasculatuur

Pro-inflammatoire adipokines (waaronder leptine, TNF-alpha, IL-6 en lipocaline-2) en de lokale activatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem en neprilysine door het visceraal vetweefsel leiden tot systemische inflammatie, neurohormonale activatie, myocardiale hypertrofie en fibrose.⁴ Deze moleculen stimuleren tevens renale natriumretentie, waardoor het circulerende bloedvolume toeneemt.

Daarnaast veroorzaakt excessief epicardiaal vetweefsel, gelegen binnen het stugge pericard, een directe mechanische compressie van het hart. Deze pericardiale restraint belemmert de diastolische vulling en veroorzaakt ventriculaire interdependentie.⁶

Op vasculair niveau veroorzaken insulineresistentie en de secretie van pro-inflammatoire adipokines (zoals IL-6 en TNF-alpha) een staat van systemische microvasculaire inflammatie. Dit vermindert de biologische beschikbaarheid van NO, wat leidt tot endotheliale disfunctie en toegenomen vasculaire stijfheid. Ook de rechterventrikelfunctie is slechter bij HFpEF-patiënten met obesitas door een combinatie van remodeling (door het pro-inflammatoire en profibrotische milieu) en verhoogde afterload door verstoorde pulmonale vasodilatatie en gestegen linkszijdige vullingsdrukken.⁷

De nier

De nier speelt een sleutelrol in het ontstaan van congestie bij hartfalen en obesitas. Naast natriumretentie en glomerulaire fibrose veroorzaakt door de vernoemde adipokines, beïnvloedt overtollig visceraal vet de nier ook op andere manieren. Hyperinsulinemie, secundair aan insulineresistentie, stimuleert rechtstreeks de natriumreabsorptie in distale delen van het nefron.⁸ Bovendien comprimeert perirenaal vetweefsel de nier binnen zijn niet-compliante kapsel, wat leidt tot een obstructie van de tubulaire flow doorheen de lis van Henle richting de macula densa. Via tubuloglomerulaire feedback resulteert dit in vasodilatatie van de afferente arteriool, glomerulaire hyperfiltratie en renine secretie. Deze factoren dragen bij tot een staat van hypervolemie en versnellen de achteruitgang van de nierfunctie.⁹

De combinatie van een toegenomen bloedvolume, gestegen arteriële en ventriculaire stijfheid, en mechanische compressie maakt dit obesitasgerelateerde HFpEF-fenotype gevoelig aan veranderingen in pre-en afterload. Er is een beperkte cardiale reserve gekenmerkt door een disproportionele stijging van de cardiale vullingsdrukken bij verandering van loading condities, in vroege stadia vaak enkel tijdens inspanning, met symptomen en tekenen van hartfalen tot gevolg.

Diagnostische overwegingen bij obesitasgerelateerd hartfalen

Hartfalen diagnosticeren bij een obese patiënt is uitdagend. Dyspneu wordt vaak niet toegeschreven en natriuretische peptiden (NP) zijn frequent 'vals' verlaagd. De oorzaak hiervoor is onvoldoende begrepen maar kan potentieel worden verklaard door: 1) een verlaagde vrijzetting van NP's door insulineresistentie, 2) verhoogde afbraak van NP's door het vetweefsel, en 3) een lagere cardiale wandspanning door mechanische restraint veroorzaakt door het epicardiale vetweefsel met lagere vrijzetting van NP's.¹⁰ Het blind varen op normale NP-waarden (NT-proBNP < 125 pg/ml - de standaard 'rule-out' cut-off) leidt tot substantiële onderdiagnose van HFpEF in deze populatie. Verbrugge et al. toonden aan dat HFpEF-patiënten met 'normale' NP-waarden een significant slechtere prognose hebben dan patiënten zonder hartfalen.¹¹ Het gebruik van risicoscores (zoals de HFpEF-ABA, HFA-PEFF en H2FPEF-scores) zijn nuttige hulpmiddelen voor de diagnose van HFpEF. Bij persisterende twijfel over de diagnose, is inspanningsechocardiografie een excellent niet-invasief alternatief voor de invasieve cardiopulmonale inspanningstest (de gouden standaard) om HFpEF te diagnosticeren.¹² Een disproportionele stijging van de pulmonaaldrukken (mPAP/CO-helling > 3 mmHg/l/min met piek mPAP > 30 mmHg) tijdens inspanning, stijging van de linkszijdige vullingsdrukken (E/e' > 14) of het ontstaan van B-lines bij longechografie na inspanning, kunnen de diagnose bevestigen.

Evoluties in de behandeling van obesitasgerelateerd hartfalen

Lange tijd was door een gebrek aan positieve trials de behandeling van HFpEF beperkt tot symptoombestrijding met behulp van lisdiuretica. Met de opkomst van nieuwe therapieën met gunstige uitkomsten in klinische trials, is de focus nu verschoven naar agressieve interventie op de hart-nier-metabole as en controle van comorbiditeiten.

SGLT2-inhibitoren en mineralocorticoïde receptorantagonisten

Natriumglucose-cotransporter 2-inhibitoren (SGLT2i) verminderen het risico op hartfalenhospitalisaties of cardiovasculaire dood bij HFpEF, onafhankelijk van de obesitasstatus.^{13, 14} Daarnaast zijn SGLT2i effectief in het vertragen van nierfunctieachteruitgang in patiënten met een eGFR < 45 ml/min of een eGFR tussen 45-90 ml/min/1,73 m² met 200 mg/g albuminurie.¹⁵

Ook finerenon (een niet-steroïdale mineralocorticoïdereceptorantagonisten (MRA)) toonde in de FINEARTS-HF-studie een reductie van 16 % in de incidentie van verslechtering van hartfalen of cardiovasculaire dood bij HFpEF. Finerenon reduceert ook het risico op majeure cardiovasculaire en renale events bij patienten met chronische nierinsufficiëntie en type 2-diabetes.

Gewichtsverlagende behandeling

Gewichtsverlaging is een essentieel deel van behandeling van obesitasgeïnduceerd HFpEF en kan worden bereikt met levensstijlmaatregelen, farmacotherapie via incretinemimetica of bariatrische chirurgie (figuur 2).

Intensieve levensstijlmaatregelen

Intensieve levensstijlmaatregelen (caloriereductie en oefentherapie) vormen de basis van behandeling van overgewicht bij HFpEF. Op vlak van duurzame gewichtsverlaging zijn ze echter matig effectief, met ~6 % gewichtsreductie over tien jaar in grote studies.¹⁶ Oefentherapie is geassocieerd met een verbetering in piek VO₂ en levenskwaliteit.¹⁷

Incretinemimetica

De positieve effecten van incretinemimetica werden aangetoond in de STEP-HFpEF-studie (semaglutide, GLP-1-agonist) en SUMMIT-studie (tirzepatide, gecombineerde GLP-1/GIP-agonist).^{18, 19} Afhankelijk van de gebruikte dosis, veroorzaakt semaglutide een gemiddelde gewichtsreductie van ongeveer ~15 %, terwijl tirzepatide het gewicht gemiddeld ~20 % verlaagt.²⁰ In STEP-HFpEF toonde semaglutide een significante verbetering in de levenskwaliteit en een toename in de zesminutenwandeltest. In bijkomende analyses verminderde semaglutide systemische inflammatie en NT-proBNP, vertraagde het cardiale remodeling (attenuatie van toename LA-volume en RV-oppervlakte over tijd), en verbeterde semaglutide de diastolische indices (E-golf, E/A, E/e').²¹ In een gepoolede analyse van meerdere semaglutidestudies, leek semaglutide het risico op hartfalenhospitalisaties en majeure cardiovasculaire events in patiënten met HFpEF te verminderen.²²

In de SUMMIT-studie was het gebruik van tirzepatide geassocieerd met een daling in het risico op cardiovasculaire sterfte en verslechtering van hartfalen met 38 % (gedreven door een reductie in verslechtering van hartfalen, gedefinieerd als een urgent bezoek of hospitalisatie met nood aan lisdiuretica).¹⁹ Een MRI-substudie toonde dat tirzepatide een afname van de linkerventrikelmassa en het paracardiale vetweefsel veroorzaakte.²³

Het is belangrijk te bemerken dat na het stoppen van incretinemimetica gewichtstoename optreedt. Bovendien veroorzaken incretinemimetica eveneens een reductie van de spiermasssa in absolute getallen, waardoor het afwisselend starten/stoppen van incretinemimetica tegenaangewezen is en ze best met een omkaderend oefenprogramma worden opgestart.

Bariatrische chirurgie

Bariatrische chirurgie (BC) leidt tot gemiddeld ~30 % gewichtsverlies (Rouxen- Y gastric bypass), waarbij 70 % van de patiënten dit gewichtverlies aanhoudt na tien jaar. Er zijn geen gerandomiseerde studies die BC onderzoeken in HFpEF. Wel suggereren observationele data dat BC leidt tot een daling in incidentie van hartfalen en het risico op hartfalenhospitalisaties.²⁴

Conclusie

Obesitasgerelateerd hartfalen is een unieke pathologie waarbij visceraal vetweefsel de drijvende kracht is achter cardiale, renale en vasculaire schade. Een normale NT-proBNP-waarde mag de diagnose niet uitsluiten en bij twijfel kan een inspanningsechocardiografie verder differentiëren tussen oorzaken van dyspneu. Met de komst van SGLT2i, MRA's en incretinemimetica beschikken we over een krachtig armamentarium farmacotherapie om zowel de symptomen als het onderliggende ziekteproces aan te pakken. Het gebruik van incretinemimetica moet worden ingebed in een multimodaal kader gericht op een gezonde levensstijl en behoud van spiermassa.

Referenties

1. Phelps NH, Singleton RK, Zhou B, Heap RA, Mishra A, Bennett JE, et al. Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population‑representative studies with 222 million children, adolescents, and adults. Lancet. 2024 Mar 16;403(10431):1027‑50.
2. Peikert A, Vaduganathan M, Claggett BL, Kulac IJ, Litwin S, Zile M, et al. Near‑universal prevalence of central adiposity in heart failure with preserved ejection fraction: the PARAGON‑HF trial. Eur Heart J. 2025 Jul 1;46(25):2372‑90.
3. Swainson MG, Batterham AM, Tsakirides C, Rutherford ZH, Hind K. Prediction of whole‑body fat percentage and visceral adipose tissue mass from five anthropometric variables. PLoS One. 2017;12(5):e0177175.
4. Packer M. The adipokine hypothesis of heart failure with a preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2025 Oct 21;86(16):1269‑73.
5. Borlaug BA, Jensen MD, Kitzman DW, Lam CSP, Obokata M, Rider OJ. Obesity and heart failure with preserved ejection fraction: new insights and pathophysiological targets. Cardiovasc Res. 2022 Jul 26;118(18):3434‑50.
6. Koepp KE, Obokata M, Reddy YNV, Olson TP, Borlaug BA. Hemodynamic and functional impact of epicardial adipose tissue in heart failure with preserved ejection fraction. JACC Heart Fail. 2020 Aug;8(8):657‑66.
7. Obokata M, Reddy YNV, Pislaru SV, Melenovsky V, Borlaug BA. Evidence supporting the existence of a distinct obese phenotype of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation. 2017 Jul 4;136(1):6‑19.
8. DeFronzo RA. The effect of insulin on renal sodium metabolism. Diabetologia. 1981 Sep 1;21(3):165‑71.
9. Yau K, Kuah R, Cherney DZI, Lam TKT. Obesity and the kidney: mechanistic links and therapeutic advances. Nat Rev Endocrinol. 2024 Jun;20(6):321‑35.
10. Verbrugge FH, Borlaug BA. Heart failure with normal natriuretic peptide levels: more fat, and that is the main problem. Eur Heart J. 2022 Jun 14;43(23):2248‑9.
11. Verbrugge FH, Omote K, Reddy YNV, Sorimachi H, Obokata M, Borlaug BA. Heart failure with preserved ejection fraction in patients with normal natriuretic peptide levels is associated with increased morbidity and mortality. Eur Heart J. 2022 Feb 9.
12. Verwerft J, Bertrand PB, Claessen G, Herbots L, Verbrugge FH. Cardiopulmonary exercise testing with simultaneous echocardiography. JACC Heart Fail. 2023 Feb;11(2):243‑9.
13. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF, et al. DELIVER: dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1089‑98.
14. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M, et al. EMPEROR‑Preserved: empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1451‑61.
15. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa‑Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. DAPA‑CKD: dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436‑46.
16. Look AHEAD Research Group. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):145‑54.
17. Kitzman DW, Brubaker P, Morgan T, Haykowsky M, Hundley G, Kraus WE, et al. Effect of caloric restriction or aerobic exercise training on peak oxygen consumption and quality of life in obese older patients with heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA. 2016 Jan 5;315(1):36‑46.
18. Kosiborod MN, Abildstr&‌oslash;m SZ, Borlaug BA, Butler J, Rasmussen S, Davies M, et al. Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N Engl J Med. 2023 Sep 20;389(12):1069‑84.
19. Packer M, Zile MR, Kramer CM, Baum SJ, Litwin SE, Menon V, et al.; SUMMIT Trial Study Group. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2025 Jan 30;392(5):427-37.
20. Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, Ho W, Falcon BL, Valderas EG, et al. Tirzepatide as compared with semaglutide for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2025 Jul 2;393(1):26‑36.
21. Solomon SD, Ostrominski JW, Wang X, Shah SJ, Borlaug BA, Butler J, et al. Effect of semaglutide on cardiac structure and function in patients with obesity‑related heart failure. J Am Coll Cardiol. 2024 Oct 22;84(17):1587‑602.
22. Deanfield J, Verma S, Scirica BM, Kahn SE, Emerson SS, Ryan D, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with obesity and prevalent heart failure: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet. 2024 Aug 24;404(10454):773‑86.
23. Kramer CM, Borlaug BA, Zile MR, Ruff D, DiMaria JM, Menon V, et al. Tirzepatide reduces LV mass and paracardiac adipose tissue in obesity‑related heart failure. J Am Coll Cardiol. 2025 Feb 25;85(7):699‑706.
24. Shimada YJ, Tsugawa Y, Brown DFM, Hasegawa K. Bariatric surgery and emergency department visits and hospitalizations for heart failure exacerbation: population‑based, self‑controlled series. J Am Coll Cardiol. 2016 Mar 1;67(8):895‑903.