La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est une des cardiopathies héréditaires les plus fréquentes et une cause importante d'insuffisance cardiaque et de mort subite cardiaque (MSC) chez les jeunes adultes. Étant donné la physiopathologie complexe, la grande variation phénotypique et l'évolution rapide des traitements, une approche structurée et pluridisciplinaire se révèle essentielle. Cet article présente un cadre à six piliers visant à standardiser et optimiser le diagnostic et le traitement de la CMH. Les soins sont organisés autour de 1) un diagnostic correct et la distinction avec les phénocopies grâce à l'imagerie multimodale et à l'évaluation génétique ; 2) l'évaluation de l'obstruction de la chambre de chasse ventriculaire gauche (LVOTO) à l'aide de tests dynamiques afin d'orienter le traitement ; 3) la stratification du risque de MSC au moyen de scores, de l'imagerie et de marqueurs génétiques pour les décisions centrées sur le patient, relatives à l'implantation d'un défibrillateur cardiaque implantable (DCI) ; 4) l'évaluation génétique et la prise en charge familiale avec dépistage en cascade et conseil ; 5) la gestion intégrale des comorbidités ; et 6) l'éducation et les conseils en matière de mode de vie.

Introduction

La CMH touche environ 1 personne sur 200 à 500.¹ Bien que l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) soit une caractéristique commune, la présentation clinique est variable, et le patient peut être asymptomatique ou présenter une dyspnée, des douleurs thoraciques, des arythmies ou une MSC. Au niveau sarcomérique, la CMH se caractérise par une hypercontractilité des myofilaments, qui peut entraîner une LVOTO (> 30 mmHg) au niveau macroscopique et une fibrose au niveau microscopique, provoquant une insuffisance cardiaque, de l'angor et des arythmies.² Un phénotypage correct s'avère essentiel, y compris pour exclure les phénocopies (p. ex. amylose, maladie de Fabry, maladies mitochondriales), dont la physiopathologie diffère de l'hypercontractilité sarcomérique.³ La LVOTO est dynamique et une échocardiographie à l'effort est souvent nécessaire pour la détecter.⁴ L'évaluation du risque de MSC nécessite l'intégration de paramètres cliniques et radiologiques, ainsi qu'une discussion des risques et des bénéfices centrée sur le patient. Les tests génétiques ont souvent des implications non seulement pour le patient, mais aussi pour sa famille, de sorte qu'une approche holistique s'impose. En outre, les comorbidités et les conseils en matière de mode de vie sont cruciaux. Une approche structurée reposant sur six piliers permet une évaluation complète du patient.

Pilier 1 : poser le bon diagnostic

La CMH est par essence une maladie sarcomérique résultant de la présence de variants pathogènes dans les gènes sarcomériques.² Un diagnostic correct est capital, car les traitements modificateurs de la maladie (tels que les inhibiteurs de la myosine cardiaque) ciblent spécifiquement l'hypercontractilité sarcomérique.⁵ Les phénocopies (comme les maladies infiltratives, métaboliques et de surcharge, les maladies mitochondriales ou l'hypertension) peuvent imiter une HVG, mais elles ont une physiopathologie et un pronostic différents et nécessitent aussi souvent un traitement différent (p. ex. des stabilisateurs de l'amylose à transthyrétine ou une thérapie de substitution enzymatique). Il est possible qu'il s'agisse d'une phénocopie en cas de caractéristiques systémiques (sur le plan neurologique, rénal, dermatologique ou métabolique), d'images d'échographie atypiques (hypertrophie concentrique, atteinte ventriculaire droite/obstruction de la chambre de chasse du VD) ou d'augmentation disproportionnée des biomarqueurs. L'IRM (LGE, mapping T1) aide à distinguer les motifs typiques qui peuvent orienter le diagnostic. Les tests génétiques sont essentiels, un variant sarcomérique pathogène confirmant le diagnostic d'une CMH classique sarcomérique, tandis qu'un variant non sarcomérique (PRKAG2, LAMP2, GLA) indique une phénocopie. Il est important de noter que certaines phénocopies peuvent être manquées lors d'une évaluation génétique de première ligne via une analyse de panel (p. ex. des maladies mitochondriales résultant d'anomalies de l'ADN mitochondrial maternel).

Pilier 2 : diagnostiquer la LVOTO et orienter le traitement

Une LVOTO avec un gradient > 30 mmHg influence les symptômes, la progression de la maladie et le pronostic, et elle est associée à un risque d'insuffisance cardiaque, de fibrillation auriculaire (FA), d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques et de mortalité.⁶ Environ 70 % des CMH sont obstructives (CMHo) et environ 30 % non obstructives (CMHno). Parmi les CMHo, seules ~30 % sont obstructives au repos, tandis que ~40 % nécessitent une provocation (manoeuvre de Valsalva, effort) pour déceler la LVOTO. Lors d'une échocardiographie à l'effort, nous trouvons souvent les gradients les plus élevés immédiatement après l'arrêt de l'effort (la contractilité cardiaque reste élevée, mais la précharge diminue rapidement).⁷ Les gradients sont aussi souvent plus élevés après les repas, de sorte qu'il est commode d'organiser une consultation de CMH l'après-midi, après le déjeuner. L'obstruction reflète l'état d'hypercontractilité de la CMH et augmente la pression ventriculaire gauche systolique, les pressions de remplissage de l'oreillette gauche et l'insuffisance mitrale via le SAM. Le gradient de LVOTO constitue un marqueur spécifique de la maladie et une cible thérapeutique. La figure 1 présente un algorithme de traitement de la CMH basé sur la présence ou l'absence de LVOTO. La pierre angulaire du traitement de la CMHo symptomatique englobe des conseils relatifs au mode de vie (p. ex. éviter la déshydratation, la consommation excessive d'alcool, une diurèse trop agressive et les vasodilatateurs). Les médicaments englobent les bêtabloquants, les antagonistes calciques non dihydropyridiniques (DHP), le disopyramide et les inhibiteurs de la myosine cardiaque tels que le mavacamten (l'aficamten n'est pas encore enregistré par l'EMA et n'est donc pas disponible en Belgique).^8-10 Un traitement de réduction septale par myectomie ou ablation à l'alcool peut être envisagé en cas de LVOTO sévère réfractaire symptomatique avec gradient, mais il est rarement nécessaire depuis l'arrivée du mavacamten. Alors qu'historiquement, les bêtabloquants ont toujours constitué un traitement de première ligne, l'incertitude grandit quant à leur utilité en cas de CMHo.¹¹ Les symptômes de la CMHo tels que dyspnée, palpitations et douleurs thoraciques surviennent indépendamment de la LVOTO en raison d'une dysfonction diastolique, d'une dysfonction microvasculaire et d'une augmentation de la demande en O₂. La récente étude ODYSSEY-HCM n'a montré aucun avantage du mavacamten dans la CMHno sur le critère d'évaluation primaire de l'étude.¹² Ceci souligne une fois de plus l'importance de détecter la LVOTO. Il n'est donc correct de parler de forme 'non obstructive' que si on a réalisé une mise au point complète avec échocardiographie au repos (± Valsalva) et à l'effort (en l'absence de gradient à l'échographie au repos).

Pilier 3 : risque de MSC et indication de DCI

Le risque moyen de MSC dans une population générale souffrant de CMH est faible (~0,5 %/an).¹³ L'objectif est donc d'identifier le groupe à haut risque qui peut tirer des bénéfices d'un DCI en prévention primaire. La figure 2 présente une approche permettant d'évaluer le risque et de sélectionner les patients en vue d'un DCI. Les outils d'évaluation du risque validés comprennent l'algorithme de l'ACC/AHA (American College of Cardiology/ American Heart Association) (sensibilité plus élevée, spécificité plus faible) et l'ESC HCM Risk-SCD (spécificité plus élevée mais sensibilité plus faible).^{14, 15} Souvent, les patients âgés se situeront dans la catégorie de risque faible. Chez les patients qui se trouvent dans la zone grise (p. ex. un score de risque ESC compris entre 4 et 6 %), des caractéristiques supplémentaires permettent d'estimer plus précisément le risque de mort subite. Il s'agit notamment de la présence d'un LGE significatif à la RMC, de variants génétiques spécifiques (p. ex. missense dans MYH7, TNNT2), des données obtenues au Holter et de la réponse tensionnelle à l'effort (valeur ajoutée limitée).^{16, 17} Outre le risque de MSC lié à la maladie, l'âge et le poids des comorbidités sont importants pour évaluer le risque d'autres types de mortalité et décider si un DCI est nécessaire.

Pilier 4 : évaluation génétique, dépistage familial et accompagnement

La CMH se caractérise souvent par une transmission autosomique dominante. Il est donc important de réaliser une anamnèse familiale sur trois générations. L'analyse généalogique peut aider à détecter d'autres types de transmission, tels que la transmission autosomique récessive, liée au chromosome X ou mitochondriale.^{18, 19} Une telle transmission fait à nouveau penser à une phénocopie et non à une CMH classique liée au sarcomère. Un conseil génétique pré- et posttest est nécessaire lorsqu'on pratique un test génétique. Les avantages de l'évaluation génétique englobent la confirmation du diagnostic, la détection préclinique, le dépistage en cascade et l'aide décisionnelle en matière de procréation. La plupart des centres de cardiogénétique utilisent des panels pour la détection des variants dans les gènes les plus fréquents. Le rendement des tests génétiques atteint ~30 % pour la CMH sporadique et ~60 % pour les formes familiales. La figure 3 montre une approche pour une évaluation génétique chez le patient index et l'influence éventuelle sur la stratégie chez les parents au premier degré. Pour les parents au premier degré, le risque d'avoir le même variant est de 50 %, car la transmission est autosomique dominante. L'intérêt du dépistage en cascade en présence d'un variant pathogène chez le patient index est que l'absence du variant chez les parents au premier degré signifie que le membre de la famille peut être dispensé de tout suivi ultérieur. La génétique en elle-même ne détermine pas le traitement pharmacologique de la CMH (même si cela pourrait être le cas à l'avenir). Cependant, les données de l'étude VANISH montrent qu'un traitement par valsartan chez les patients génotypiquement positifs qui ne présentent pas d'expression phénotypique peut inhiber la manifestation de la maladie.²⁰

Pilier 5 : traitement des comorbidités cardiaques

La prise en charge de certaines comorbidités associées à la CMH peut différer des recommandations destinées à la population générale, de sorte que cela fait également partie intégrante du traitement des patients atteints de CMH. On observe une FA dans ~25 % des cas de CMH, et elle peut aggraver les symptômes aigus (perte de remplissage auriculaire, irrégularité, augmentation de l'insuffisance mitrale) et majorer le risque thromboembolique. L'anticoagulation est recommandée quel que soit le score CHA₂DS₂-VASc ; les anticoagulants oraux directs emportent la préférence.²¹

Par ailleurs, une stratégie de contrôle du rythme est souvent préférable. En phase aiguë, une cardioversion électrique avec anticoagulation adéquate ou une échocardiographie transoesophagienne s'avèrent souvent nécessaires. La classe Ic est contre-indiquée en cas de CMH, de sorte que l'amiodarone est souvent un premier choix, mais le disopyramide (en cas de CMHo) et le sotalol peuvent également être utilisés. L'ablation emporte souvent la préférence, mais le taux de maintien du rythme sinusal à long terme est légèrement inférieur à celui observé chez les patients indemnes de CMH. Lorsqu'on utilise une stratégie de contrôle de la fréquence, les bêtabloquants ou les antagonistes calciques non DHP sont préférables (évitez toutefois le vérapamil en cas de LVOTO au repos > 100 mmHg, étant donné le risque d'oedème pulmonaire). La digoxine est déconseillée chez les patients souffrant de CMHo, car elle peut aggraver la LVOTO. Chez les patients traités par inhibiteurs de la myosine, la présence d'une FA peut entraîner un tableau de tachycardiomyopathie. Il est alors nécessaire d'arrêter l'inhibiteur de la myosine mais, compte tenu de la longue demi-vie du mavacamten, celui-ci continuera d'agir pendant plus d'une semaine après l'arrêt du traitement. Il est donc souvent plus facile de passer rapidement à une reconversion électrique pour récupérer le rythme sinusal. L'hypertension touche ~35-50 % des patients souffrant de CMH et est plus fréquente chez les patients ne présentant pas d'anomalie génétique (ce qui implique une sorte d'interaction polygénétique-environnementale dans cette population). Le traitement de première ligne de l'hypertension en cas de CMH repose sur les bêtabloquants ou les antagonistes calciques non DHP (ce qui diffère donc des médicaments de première ligne classiques utilisés dans la population générale). Chez les patients atteints de CMHo présentant un contrôle tensionnel insuffisant, un thiazide est souvent nécessaire. En présence d'un variant pathogène, mais sans expression importante de la maladie, on opte pour le valsartan, car il peut également inhiber l'expression phénotypique (inhibition de la progression). L'utilisation d'inhibiteurs de la myosine simplifie le traitement de l'hypertension en cas de CMHo. Compte tenu du puissant effet des inhibiteurs de la myosine sur la LVOTO avec gradient, il est rare d'observer une aggravation de la LVOTO avec gradient après le début d'un traitement par vasodilatateurs classiques.

Pilier 6 : éducation et conseils en matière de mode de vie

Historiquement, l'activité physique intense ou le sport étaient interdits en cas de CMH. Cependant, les études actuelles (p. ex. LIVE-HCM et RESET-HCM) montrent que l'exercice aérobie d'intensité modérée est sûr et qu'il offre des avantages fonctionnels/psychologiques sans augmenter le risque d'arythmies.^{22, 23} La marche, le vélo et la natation améliorent la tolérance à l'effort. Il est toutefois recommandé d'éviter les sports de haut niveau et les efforts extrêmes, surtout en cas d'hypertrophie sévère, de LVOTO significative ou de risque élevé de troubles du rythme ventriculaire. L'éducation au mode de vie est également un élément essentiel du traitement de la CMH. Pour les patients souffrant d'une CMHo, il est important de garder à l'esprit que la LVOTO peut être très dynamique et varier d'un jour à l'autre. Les patients doivent éviter la déshydratation, la consommation excessive d'alcool et les vasodilatateurs inutiles. Par temps chaud, les symptômes d'obstruction peuvent s'aggraver. Les femmes souffrant de CMH ont souvent besoin de conseils en matière de grossesse. La grossesse est le plus souvent bien tolérée en cas de CMH, mais une évaluation préconceptionnelle est recommandée. La grossesse présente un risque plus élevé chez les patientes atteintes de CMH et d'insuffisance cardiaque symptomatique, ayant une LVOTO > 50 mmHg ou une FEVG < 50 %. Dans les groupes à haut risque, les événements cardiaques majeurs (p. ex. tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) sont plus fréquents pendant la grossesse, mais la mortalité maternelle et néonatale reste rare. Le mavacamten est contre-indiqué pendant la grossesse et doit être arrêté avant la conception. Bien que le mavacamten diminue la nécessité d'un traitement de réduction septale, on peut certainement envisager une myomectomie chez les jeunes femmes qui ont un désir d'enfant et qui présentent une LVOTO sévère symptomatique (p. ex. gradient > 50 mmHg).

Conclusion

La prise en charge de la CMH nécessite une approche structurée et pluridisciplinaire. Le modèle à six piliers proposé soutient 1) un diagnostic précis et l'exclusion de phénocopies ; 2) la détection systématique de la LVOTO et son traitement ; 3) une stratification nuancée du risque de MSC avec une prise de décision partagée concernant l'implantation d'un DCI ; 4) l'évaluation génétique et la prise en charge familiale ; 5) une approche spécifique des comorbidités ; 6) l'éducation et les conseils en matière de mode de vie et de grossesse.

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