1 Inleiding

Voorkamerfibrillatie (VKF) komt voor bij 2 % van de Europese populatie en de prevalentie neemt nog toe door concomitante pathologieën en een verouderende populatie.¹ Een belangrijke, zo niet dé belangrijkste, verwikkeling van voorkamerfibrillatie is beroerte.² Gelukkig kan orale anticoagulatie de meeste gevallen van aan VKF gerelateerde beroerte voorkomen.

Alhoewel de evidentie voor het gebruik van anticoagulatie voor preventie van beroerte in VKF geleverd werd door het gebruik van vitamine K-antagonisten (VKA’s) zijn er momenteel 4 non-VKA orale anticoagulantia (NOAC’s) die in goed uitgevoerde klinische studies bewezen hebben minstens even efficiënt en veiliger te zijn dan VKA’s voor preventie van beroerte bij patiënten met nietvalvulaire VKF.^3-6 De resultaten van de meta-analyse van deze grootschalige studies staan vermeld in tabel 1.⁷ Afgaande op deze duidelijke onderzoeksresultaten zijn de richtlijnen, zowel van Europese als van Amerikaanse makelij, duidelijk in die zin dat de NOAC’s verkozen worden boven VKA’s, behalve bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.^{8, 9}

Nog bijkomende data na positieve resultaten in fase 3-studies?

Fase 3-studies zijn uiteraard de gouden standaard voor de evaluatie van de efficiëntie en de veiligheid van een bepaalde therapie in vergelijking met de gangbare behandelmethode. Ze zijn de leidraad van onze klinische praktijk en helpen de autoriteiten om de juiste terugbetalingsmodaliteiten voor de voorgestelde methode te bepalen.

Niettemin weten we als clinici dat deze gerandomiseerde gecontroleerde studies duidelijke protocols hanteren en strikte in- en exclusiecriteria gebruiken die niet altijd een reflectie zijn van de dagelijkse praktijk. Het is niet altijd evident om de resultaten van fase 3-studies te enten op onze eigen patiëntenpopulatie. Deze laatste is vaak ouder, vertoont meer comorbiditeit en er mag verwacht worden dat compliance meer een probleem vormt in de dagelijkse praktijk dan in de ietwat artificiële omgeving van een gerandomiseerde gecontroleerde studie.

Postmarketingstudies op niet-geselecteerde patiëntenpopulaties kunnen een deel van deze problemen ondervangen. Belangrijke gegevens kunnen naar voren komen omtrent veiligheid en, indien prospectief en gecontroleerd, kunnen conclusies getrokken worden over efficiëntie in de dagelijkse praktijk. Zulke studies zijn single-arm en open label wat uiteraard een zekere bias kan introduceren. Men kan ook opmerken dat patiënten die akkoord gaan om aan dit type van studie te participeren ook niet 100 % onze patiëntenpopulatie representeren. We denken bv. aan de selectiebias omtrent intacte cognitieve functie, op voorhand gemaakt door de onderzoeker. Desalniettemin kunnen dergelijke studies belangrijke additieve informatie aanreiken die de clinicus kan helpen bij de bepaling van het te volgen beleid.

Opzet en resultaten van de XANTUS-studie

De XANTUS-studie deed een prospectieve, observationele, niet-interventionele opvolging van 6 784 volwassen patiënten met niet-valvulaire VKF die een behandeling met rivaroxaban kregen.¹⁰ De beslissing tot deze therapie en de gehanteerde dosis werden volledig aan de behandelende arts overgelaten. De patiënten werden gerekruteerd in 311 centra in Europa, Israël en Canada.

Alle majeure outcomes, zoals bloeding, symptomatische trombo-embolische fenomenen (beroerte, systemische embolie, TIA en myocardinfarct) en mortaliteit, werden geregistreerd en ondergingen centrale adjucatie.

Patiënten waren gemiddeld 71,5 jaar (range 19 tot 99). In 59 % van de gevallen ging het om mannen en 9,4 % van de patiënten had gedocumenteerde ernstige of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 50 ml/min).

40,6 % had persisterende of permanente atriale fibrillatie en 54 % had voorafgaandelijk nog geen VKA gekregen.

De mediane CHADS₂- en CHADS₂-VASc-scores waren respectievelijk 2,0 en 3,4. De mediane behandelduur was 329 dagen.

De resultaten toonden een totale mortaliteit van 1,7 %, trombo-embolische fenomenen in 1,6 % van de gevallen, waarvan 0,8 % beroerte, 0,4 % TIA en 0,4 % myocardinfarct.

Majeure bloedingen deden zich voor in 1,9 % van de gevallen. Intracraniële bloedingen werden opgemerkt in 0,4 % en fatale bloedingen in 0,2 % van de patiënten. Er was een relatie met de CHADS₂-VASc-score, zowel qua risico op trombo-embolische fenomenen, als qua mortaliteit en in zekere zin ook bloeding (figuur 1). Een andere vaststelling was dat zowel majeure bloedingen, totale mortaliteit als trombo-embolische problemen in een hogere incidentie zich voordeden bij deze patiënten behandeld met een dosis van 15 mg versus deze met 20 mg per dag (figuur 2).

Overwegingen voor de practicus

De belangrijkste vaststelling is dat in een brede patiëntenpopulatie met niet-valvulaire VKF, bij wie de clinicus besliste tot het starten van een NOAC, in casu rivaroxaban, 96,1 % van de patiënten 1 jaar overleeft zonder enig probleem van majeure bloeding, beroerte of andere systemische embolie. Dit sterkt ons in de overtuiging dat we een efficiënte en veilige therapie geven aan deze patiëntenpopulatie.

Bovendien was de adherentie met de therapie in XANTUS 80 % op 1 jaar, wat een gunstig gegeven is in vergelijking met andere recente data met VKA’s die een frequentie van stopzetting van therapie toonden van 32 en 38 % op 6 en 12 maanden respectievelijk.^{11, 12} Bovendien gaf meer dan 75 % van de patiënten aan zeer tevreden of minstens tevreden te zijn met de voorgestelde behandeling.

De studie toonde ook de praktische toepasbaarheid van de risicoscores zoals CHADS₂ en CHADS₂-VASc met de voor de clinicus bekende vaststelling dat ook het bloedingsrisico met CHADS₂-VASc-score toeneemt. Het is dan ook zo dat deze patiënten die het hoogste risico hebben op trombo-embolische fenomenen, meestal ook, zoals geëxpliciteerd via de HAS-BLED-score, het hoogste hemorragisch risico vertonen wat de noodzaak van een gewogen beslissing voor elk individuele patiënt door een kundige arts op de voorgrond stelt.

Opvallend was ook dat de klinische problemen, zowel qua bloeding als qua mortaliteit en trombo-embolische problematiek, zich meer voordeden in deze patiënten behandeld met 15 mg dan in deze met de 20 mg dagelijkse dosis. Dit laat aan de ene kant vermoeden dat beslissingen qua dosering door de clinici niet louter op basis van de nierfunctie genomen worden. Aan de andere kant wijst het op het belang van de zo goed mogelijke applicatie van de gegevens van de fase 3-studies bij de individuele patiënt en optie tot correcte dosering.

Vrij merkwaardig was ook de behandeling van de majeure bloedingen die in 1,9 % van de patiënten voorkwamen. Slechts 0,8 % van de patiënten kreeg een transfusie van 2 of meer units packed RBC’s of bloed. Het gebruik van nietspecifieke antagonisten zoals protrombinecomplexconcentraat (PCC) was laag en beperkt tot minder dan 5 % van de patiënten met bloedingen. Dit moet het klinische nuteffect van de thans voorliggende antidota in een juist perspectief plaatsen. Er zijn momenteel minstens 3 neutraliserende middelen in ontwikkeling: idarucizumab, een specifieke dabigatranantagonist met gunstige resultaten, ook bij bloedende patiënten in de REVERSE AD-studie,¹³ andexanetalfa dat factor 10 A-remmers zoals rivaroxaban neutraliseert en ciraparantag, het universele antidotum dat alle NOAC’s zonder uitzondering zou neutraliseren.

Rekening houdend met de relatief geringe incidentie van majeure bloedingen, vooral de lage incidentie van fatale bloedingen (0,2 % in deze studie), moet het klinisch belang van deze neutraliserende agentia niet overschat worden. Deze geneesmiddelen zullen waarschijnlijk meer belangrijk zijn om de terughoudendheid bij het voorstellen van NOAC’s te doen dalen en om artsen finaal de laatste richtlijnen voor de preventie van trombo-embolische accidenten beter te laten naleven.

Referenties

1. Haim, M., Hoshen, M., Reges, O. et al. Prospective national study of the prevalence, incidence, management and outcome of a large contemporary cohort of patients with incident non-valvular atrial fibrillation. J Am Heart Assoc, 2015, 4, e001486.
2. Sanna, T., Diener, H.C., Passman, R.S. et al. CRYSTAL AF Investigators. Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. N Engl J Med, 2014, 370, 2478-2486.
3. Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S. et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361, 1139-1151.
4. Granger, C.B., Alexander, J.H., McMurray, J.J. et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 981-992.
5. Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 883-891.
6. Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E. et al. ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369, 2093-2104.
7. Ruff, C.T., Giugliano, R.P., Braunwald, E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2014, 383 (9921), 955-962.
8. Camm, A.J., Lip, G.Y.H., De Caterina, R. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J, 2012, 33, 2719-2747.
9. January, C.T., Wann, L.S., Alpert, J.S. et al. 2014 AHA/ ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol, 2014, 64:e1-e76.
10. Camm, A.J., Amarenco, P., Haas, S. et al. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J, 2015, Sep 1. pii: ehv466.
11. Laliberté, F., Cloutier, M., Nelson, W.W. et al. Realworld comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients. Curr Med Res Opin, 2014, 30, 1317-1325.
12. Nelson, W.W., Song, X., Coleman, C.I. et al. Medication persistence and discontinuation of rivaroxaban versus warfarin among patients with non-valvular atrial fibrillation. Curr Med Res Opin, 2014, 30, 2461-2469.
13. Pollack, C.V. Jr., Reilly, P.A., Eikelboom, J. et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med, 2015, 373, 511-520.