Voor een cardioloog is diabetes beslist een belangrijke cardiovasculaire risicofactor. De cardiovasculaire sterfte ligt duidelijk hoger bij een diabetespatiënt, maar het verband tussen de glykemie en de diabetescontrole, gemeten met de HbA1c, is minder uitgesproken dan het verband met de microvasculaire complicaties van diabetes, zoals diabetische retinopathie en nefropathie. Sinds de beruchte UKPDS-studie is de cardioloog het ook gewend - misschien ook een beetje uit gemakzucht - om te denken dat het minder loont om te streven naar een optimale glykemiecontrole dan om te vechten tegen cholesterol of hypertensie en zelfs roken. Die studie moeten we al bijna in de prehistorie van de diabetologie situeren, en zeker als je ziet welke geneesmiddelen er toen werden gebruikt, maar ze heeft heel wat deining veroorzaakt. Ze heeft aangetoond dat een betere glykemiecontrole geen voordelen oplevert op cardiovasculair vlak, ook al toonden de gegevens op langere termijn aan dat er toch een (bescheiden) voordeel was op het vlak van vermindering van myocardinfarcten. We moesten een tiental jaar wachten voor we alleen op dit vlak een verbetering zagen, terwijl er geen verschil kon worden aangetoond op het vlak van cerebrovasculaire accidenten, overlijdens of ziekenhuisopnamen ten gevolge van hartinsufficiëntie of algemene cardiovasculaire sterfte. De resultaten zijn veel tastbaarder als we kijken naar de cholesterolverlaging met statines, vooral in secundaire preventie, en met bloeddrukverlagende geneesmiddelen. Dat verklaart misschien waarom cardiologen duidelijk meer belangstelling hebben voor die behandelingen dan voor diabetesgeneesmiddelen, die voornamelijk aan de endocrinoloog worden toevertrouwd.

Met de orale antidiabetica en de komst van een reeks nieuwe glykemieverlagende geneesmiddelen met complexe werkingsmechanismen zijn cardiologen zelfs een beetje achterdochtig geworden. Hun taak en de systematische aanpak van diabetespatiënten zijn er niet eenvoudiger op geworden. Het goede oude metformine kon nog wat geruststellen, maar het avontuur van de glitazonen heeft in cardiologische milieus een domper op de stemming gezet. Dat geldt vooral voor rosiglitazon, waarvan een meta-analyse die in 2007 in de New England Journal of Medicine werd gepubliceerd aantoonde dat het de incidentie van myocardinfarct met 43 % en de cardiovasculaire sterfte met 64 % verhoogde. Die situatie heeft er zelfs toe geleid dat de almachtige FDA in 2008 de farmabedrijven die nieuwe glykemieverlagende geneesmiddelen ontwikkelen verplichtte om studies uit te voeren om de cardiovasculaire veiligheid van die verbindingen te controleren (figuur 1). De EMA reageerde op Europees vlak op vrijwel dezelfde manier, maar een paar jaar later. De lat werd evenwel niet erg hoog gelegd, want er werd alleen opgelegd dat de geneesmiddelen onschadelijk moesten zijn op cardiovasculair vlak. De verlaging van de glykemie werd vooral nuttig geacht om microvasculaire complicaties zoals retinopathie of nefropathie te vermijden. Vervolgens werden tal van studies opgezet met als primaire doel de neutraliteit inzake cardiovasculaire events aantonen, en in het begin waren de resultaten 'redelijk positief'. Een tijdlang was men blij met het feit dat er op cardiovasculair vlak geen toegenomen morbiditeit was met gliptines, die dipeptidylpeptidase- 4-(DPP-4)-remmers zijn. DPP-4 is een enzym dat instaat voor de inactivering van intestinale hormonen, de incretines (glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en gastric inhibitory polypeptide (GIP)), die de maaglediging vertragen, de secretie van glucagon verminderen en de glucoseafhankelijke secretie van insuline stimuleren. Saxagliptine in de SAVOR-TIMI 53-studie, alogliptine in de EXAMINEstudie en sitagliptine in de TECOSstudie bewezen ieder om beurten dat er geen schadelijk effect is … maar ook dat er geen enkel positief effect is op het voorkomen van cardiovasculaire events. In de SAVOR-TIMI 53-studie werd zelfs een verhoogd aantal ziekenhuisopnamen wegens hartinsufficiëntie opgetekend. Op cardiovasculair niveau is het verhaal van de gliptines evenwel nog niet afgesloten, want er lopen nog studies naar linagliptine (CARMELINAen CAROLINA-studie) en omarigliptine (OMNEON 11-studie).

Parallel aan deze klasse van orale antidiabetica is de klasse van de incretinomimetica ontwikkeld: verbindingen die subcutaan worden geïnjecteerd en analogen zijn van het incretinehormoon glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) en niet hun inactivering remmen. Op praktisch vlak wordt dus dezelfde kaart getrokken: de maaglediging wordt vertraagd, de secretie van glucagon wordt verminderd en de secretie van insuline wordt gestimuleerd … Het zag ernaar uit dat de geschiedenis dezelfde wending zou nemen, toen in de ELIXA-studie noninferioriteit werd aangetoond met lixisenatide. Er waren op cardiovasculair niveau geen nadelige gevolgen, maar er waren ook geen voordelen. De cardiologische wereld heeft echter weer hoop gekregen met de LEADER-studie, waar eindelijk is aangetoond dat liraglutide niet neutraal is maar een bescheiden voordeel van 13 % oplevert (p < 0,001 voor de niet-inferioriteit, p = 0,01 voor de superioriteit) op het primaire evaluatiecriterium, de combinatie van cardiovasculaire mortaliteit en de incidentie van niet-fatale myocardinfarcten en cerebrovasculaire accidenten. Bovendien is in de SUSTAIN 6-studie naar semaglutide een gelijksoortig voordeel van 26 % aangetoond op hetzelfde samengestelde evaluatiecriterium (p < 0,001 voor de non-inferioriteit, p=0,02 voor de superioriteit). Er lopen op dit moment andere studies met verbindingen van deze klasse (exenatide in de EXSCEL-studie, dulaglutide in de REWIND-studie en albiglutide in de HARMONY-studie) die de hoop in de cardiologische wereld zouden kunnen versterken.

In de klasse van de glifozinen lijkt er met empaglifozine een nieuwe drempel overschreden, ook al worden de andere verbindingen van die klasse (dapaglifozine, canaglifozine, ertuglifozine) nog steeds onderzocht op cardiovasculair vlak. De glifozinen werken volgens een totaal ander mechanisme: het zijn remmers van de natrium-glucosecotransporter van het type 2 (SGLT 2) in de nieren. Ze hebben met andere woorden ook het voordeel dat ze oraal worden ingenomen en ze verminderen de reabsorptie van glucose in de nieren en bevorderen de eliminatie. De uitkomst van de EMPA-REGstudie heeft zo de weg gebaand door aan te tonen dat bij diabetespatiënten met een vastgestelde cardiovasculaire ziekte (antecedent van myocardinfarct, coronaire ziekte, cerebrovasculair accident, perifeer arterieel lijden) het samengestelde evaluatiecriterium met 15 % daalt. Er is een spectaculaire vermindering (38 %) van de cardiovasculaire sterfte aangetoond (p < 0,0001) alsook een vermindering van 35 % in de ziekenhuisopnamen ten gevolge van hartinsufficiëntie (p = 0,0017). Over dit laatste gegeven zijn er op dit moment trouwens extra studies aan de gang omdat de populatie van EMPA-REG niet alleen bestond uit patiënten die aan hartinsufficiëntie leden (slechts ongeveer 10 % van de bestudeerde populatie). De studie werd ook niet specifiek ontworpen om dat punt te onderzoeken, waardoor de impact beperkt blijft. De hypothese die momenteel wordt onderzocht, is dat deze verbinding zelfs een gunstige rol zou kunnen spelen bij de aanpak van hartinsufficiëntie, ook bij niet-diabetespatiënten. Maar dat moet nog worden aangetoond.

Conclusie: de cardiologen krijgen opnieuw belangstelling voor de aanpak van diabetes en eindelijk is er hoop om positief in te grijpen op de cardiovasculaire gevolgen van deze aandoening, wat natuurlijk in samenwerking met de endocrinologen zal moeten gebeuren. Eendracht maakt macht is een echt Belgisch motto, en het zou van toepassing kunnen zijn op diabetespatiënten, als die geneesmiddelen zouden krijgen die niet alleen de glykemie verlagen, maar ook cardiovasculaire bescherming bieden.