BSC-congresverslag - sessie 9

Deze sessie ging door op 6 februari op het BSC-congres en werd gemodereerd door Emeline Van Craenenbroeck (UZA) en Antoine Bondue (ULB). De spreker was Pablo García-Pavia, een van de vooraanstaande onderzoekers op het gebied van hypertrofe cardiomyopathie (HCM), werkzaam in het Puerta de Hierro Hospital Universitario in Madrid, Spanje.

Inleiding

Hypertrofe cardiomyopathie (HCM) wordt gekenmerkt door een verdikking van de linkerventrikelwand ≥ 15 mm in ten minste één segment, zonder dat dit volledig te verklaren is door verhoogde druk- of volumebelasting. De aandoening heeft een genetische oorsprong en is in 40-60 % van de gevallen het gevolg van mutaties in verschillende sarcomeergenen met (doorgaans) autosomaal dominante overerving. Als resultaat van deze mutaties is er een overmatige aanmaak van actine-myosinebruggen in het sarcomeer met hypercontractiliteit, hypertrofie en verstoorde relaxatie tot gevolg. Bij een belangrijke septale verdikking kan er uitstroombaanobstructie van het linkerventrikel ontstaan.

Tot voor kort was er geen specifieke therapie die inwerkt op de onderliggende pathofysiologie van dit proces. De nieuwe cardiale myosine-inhibitoren mavacamten en aficamten zijn de eerste moleculen die wel gericht ingrijpen op dit proces. Ze inhiberen namelijk de verbinding tussen actomyosinefilamenten met afname van de hypercontractiliteit en verbeterde relaxatie tot gevolg (figuur 1).¹

Eerste trials met mavacamten

Symptomatische obstructieve HCM wordt gedefinieerd als een (dynamische) linkerventrikel-uitstroombaanobstructie (LVOT) waarbij de piekgradiënt over de linkerventrikeluitstroombaan ≥ 30 mmHg in rust of na inspanning/valsalva bedraagt, gepaard gaande met klachten van angor, dyspneu of syncope. Voorlopig is mavacamten enkel geïndiceerd bij volwassenen met symptomatische obstructieve HCM, waarbij minstens één LVOT-piekgradiënt ≥ 50 mmHg (in rust of na provocatie) bedraagt, én LVOT-gradiënt bij valsalva ≥ 30 mmHg is gemeten bij start van de behandeling. Mavacamten kan als additionele therapie worden gebruikt na bètablokkers en/of calciumantagonisten. Mavacamten werd geïncludeerd in de 2023 ESC Guidelines for the Management of Cardiomyopathies², gebaseerd op de resultaten van twee placebogecontroleerde gerandomiseerde fase 3-studies, EXPLORER-HCM en VALOR-HCM.

De EXPLORER-HCM-trial (n = 251) toonde dat de mavacamtengroep na zes maanden een significante verbetering in inspanningscapaciteit (36,6 % vs. 17,2 %) en daling van de LVOT-gradiënt bereikte in rust en na inspanning in vergelijking met placebo (respectievelijk gemiddeld -31 mmHg en -36 mmHg). Bijkomend werd ook een daling in biomarkers voor myocardiale wandstress gezien (NT-proBNP en troponine), alsook structurele effecten met afname van linkerventrikelwanddikte, linkeratriaal volume (LAVI) en diastolische vullingsdrukken (E/E').^3,4

In de VALOR-HCM-trial (n = 112) werden patiënten met NYHA III geïncludeerd die in aanmerking kwamen voor septale reductietherapie. Patiënten werden 16 weken behandeld met mavacamten of placebo. Nadien werd de indicatie voor heelkunde geherevalueerd. In de mavacamtengroep was er een significante reductie in indicatie tot heelkunde (18 % vs. 77 %). Ook zij zagen een significante daling in LVOT-gradiënt in rust en bij valsalva (respectievelijk gemiddeld -33,4 mmHg en -47,6 mmHg).⁵

Zowel in de EXPLORER-HCM- als in de VALOR-HCM-trial was er een significante verbetering in symptomen in de mavacamtengroep op basis van reductie in NYHA-klasse en verbetering van de KCCQ-score tegenover de placebogroep. Respectievelijk 65 % van de patiënten onder mavacamten in de EXPLORER-HCM-trial vermeldde een verbetering van minstens één NYHA-klasse tegenover slechts 21 % in de placebogroep. Gelijkaardig, in de VALOR-HCM-trial was dit 63 % van de patiënten onder mavacamten tegenover 31 % in de placebogroep.^3,5

De behandeling werd algemeen goed getolereerd, waarbij in slechts 2,7 % (n = 7) van de patiënten in de EXPLORER-HCM-trial, en 3,6 % (n = 2) in de VALOR-HCM-trial, een reductie van linkerventrikelfunctie tot < 50 % werd gezien, met normalisatie van de functie na tijdelijke onderbreking van therapie.^3,5

Langetermijndata

De voornaamste bezorgdheid bij de behandeling met cardiale myosine-inhibitoren zijn de langetermijneffecten en risico op linkerventrikelfunctiedaling.

García-Pavia et al. brachten onlangs de eerste resultaten van de MAVA-LTE-trial (n = 231) uit. Dit is een lopende open-label extensiestudie waarbij deelnemers uit de EXPLORER-HCM-trial onder behandeling met mavacamten vijf jaar worden gevolgd. De eerste data, na 3,5 jaar, werden reeds gepubliceerd. Men zag een behouden verbetering van de LVOT-gradiënt zonder reboundobstructie, waarbij 82,7 % een LVOT-gradiënt bij valsalva < 30 mmHg bereikten, indicatief voor afwezigheid van obstructie.⁶

Ook het effect op levenskwaliteit, het gunstige effect op NT-proBNP, afname in linkeratriumvolume, diastolische vullingsdrukken en graad van mitralisklepregurgitatie bleven behouden. De resultaten omtrent veiligheid van de behandeling waren analoog met de resultaten na zes maanden. In 8,7 % (n = 20) van de patiënten was er op lange termijn een transiënte reductie in linkerventrikelejectiefractie (LVEF) tot < 50 %, waarbij de functie normaliseerde na tijdelijke onderbreking van de behandeling.⁶

Desai et al. publiceerden in 2023 de resultaten van de VALOR-HCM-trial na 56 weken behandeling met mavacamten (n = 108), waarbij de initiële placebogroep na 16 weken ook werd overgeschakeld naar mavacamten. In beide groepen had slechts 5 % van de patiënten nog een indicatie tot heelkunde.⁷

Analoog aan de resultaten van García-Pavia werd een behouden gedaalde LVOT-gradiënt gezien, met gelijkaardige bevindingen wat betreft verbetering in NYHA-klasse, gunstige effecten op diastolische vullingsdrukken, linkeratriumvolume en behouden gunstig effect op biomarkers (NT-proBNP en troponine).^7,8

Toekomstperspectieven

Gezien de bewezen gunstige effecten in obstructieve HCM wordt de behandeling nu ook onderzocht in patiënten met een niet-obstructieve HCM (nHCM).

In de MAVERICK-HCM-trial (n = 59), een dubbelblinde placebogecontroleerde fase II-studie, werden patiënten met symptomatische nHCM (NYHA II/III) en gestegen NT-proBNP (≥ 300 pg/ml) gerandomiseerd in mavacamten versus placebo gedurende 16 weken. In de mavacamtengroep was er een significante reductie tegenover placebo van NT-proBNP (daling van 53 % vs. 1 %) en troponine I (34 % vs. 4 %). In vergelijking met de EXPLORER-HCM- en VALOR-HCM-trial lijken er proportioneel (5/59) iets meer patiënten te zijn met een transiënte reductie in LVEF tot ≤ 45 %.⁹

Huidige lopende studies zijn de ODYSSEY-HCM-trial, waarbij het effect op levenskwaliteit en inspanningsvermogen (middels CPET) van mavacamten wordt bekeken in nHCM-patiënten, en de EMBARK-HFpEF-trial dat het effect van mavacamten op diastolisch hartfalen bestudeert.^10,11

Conclusie

Mavacamten is een globaal goed getolereerde behandelingsoptie die zorgt voor een behouden verbetering in symptomen, echoparameters en biomarkers bij volwassen patiënten met symptomatische obstructieve hypertrofe cardiomyopathie. Er bestaat een klein risico op transiënte LVEF-daling tot < 50 %, met doorgaans recuperatie na kortstondig onderbreken van de therapie. Uitbreiding van het indicatiegebied naar niet-obstructieve HCM en diastolisch hartfalen worden onderzocht.

Mavacamten in de praktijk: tips & tricks

• Mavacamten is geïndiceerd in de behandeling van symptomatische obstructieve HCM (met minstens één LVOT-piekgradiënt ≥ 50 mmHg, in rust of na provocatie, én LVOT-gradiënt bij valsalva ≥ 30 mmHg is gemeten bij start van de behandeling) en een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van minstens 55 %, als additionele therapie na bètablokkade en/of calciumantagonisten. In geval van intolerantie/contra-indicaties voor bètablokkade of calciumantagonisten, kan mavacamten in monotherapie worden gegeven.²
• Er is geen toegenomen risico op QT-verlenging bij de combinatie van mavacamten en disopyramide.⁸
• Voer een inspanningsecho uit bij persisterende symptomen met in rust een LVOT-gradiënt ≤ 50 mmHg.
• Bepaal alvorens opstart mavacamten CYP2C19-status! Dit is verplicht in Europa en het duurt gemiddeld 10-14 dagen voordat het resultaat gekend is. Dit is van belang om trage metaboliseerders te identificeren.
• Startdosis mavacamten is 5 mg 1x/dag (indien CYP2C19-status nog niet gekend is, te starten aan 2,5 mg 1x/dag). Pas vanaf 12 weken en indien persisterende symptomen/hoge LVOT-gradiënt kan stelselmatig worden opgehoogd tot maximaal 15 mg 1x/dag (in geval van trage metaboliseerders max. 5 mg 1x/dag).
• Contra-indicatie: zwangerschap en borstvoeding. Belang van contraceptie!
• Interactie met CYP2C19-inhibitoren (bv. protonpompremmers, fluconazol/voriconazol, fluoxetine, topiramaat, …).
• Gebruik de online dosing tool op www.hcm-cmh.be
• Staak tijdig de behandeling.

Referenties

1. Ostrominski, J., Guo, R., Elliott, P., Ho, C.Y. Cardiac Myosin Inhibitors for Managing Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC: Heart Failure State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol HF, 2023, 11 (7), 735-748.
2. Arbelo, E., Protonotarios, A., Gimeno, J.R., Arbustini, J.R., Arbustini, E., Barriales- Villa, R. et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies: Developed by the task force on the management of cardiomyopathies of the European Society of Cardiology (ESC), Eur Heart J, 2023, 44 (37), 3503-3626.
3. Olivotto, I., Oreziak, A., Barriales-Villa, R., Abraham, T.P., Masri, A., Garcia-Pavia, P. et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2020, 396 (10253), 759-769.
4. Hegde, S.M., Lester, S.J., Solomon, S.D., Michels, M., Elliott, P.M., Nagueh, S.F. et al. Effect of Mavacamten on Echocardiographic Features in Symptomatic Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2021, 78 (25), 2518-2532.
5. Desai, M., Owens, A., Geske, J., Wolski, K., Naidu, S.S., Smedira, N.G. et al. Myosin Inhibition in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction Therapy. J Am Coll Cardiol, 2022, 80 (2), 95-108.
6. Garcia-Pavia, P., Oręziak, A., Masri, A., Barriales-Villa, R., Abraham, T.P., Owens, A.T. et al. Long-term effect of mavacamten in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J, 2024, 45 (47), 5071-5083.
7. Desai, M.Y., Owens, A., Wolski, K., Geske, J.B., Saberi, S., Wang, A. et al. Mavacamten in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction: Week 56 Results From the VALOR-HCM Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol, 2023, 8 (10), 968-977.
8. Desai, M., Okushi, Y., Wolski, K. et al. Mavacamten-Associated Temporal Changes in Left Atrial Function in Obstructive HCM: Insights From the VALOR-HCM Trial. J Am Coll Cardiovasc Imaging, 2024.
9. Ho, C., Mealiffe, M., Bach, R., Bhattacharya, M., Choudhury, L., Edelberg, J.M. et al. Evaluation of Mavacamten in Symptomatic Patients With Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2020, 75 (21), 2649-2660.
10. Desai, M., Nissen, S., Abraham, T., Olivotto, I., Garcia-Pavia, P., Lopes, R.D., Verheyen, N. et al. Mavacamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Design, Rationale, and Baseline Characteristics of ODYSSEY-HCM. J Am Coll Cardiol HF, 2025, 13 (2), 358-370.
11. Shah, S.J., Rigolli, M., Javidialsaadi, A., Patel, R.B., Khadra, S., Goyal, P. et al. Cardiac Myosin Inhibition in Heart Failure With Normal and Supranormal Ejection Fraction: Primary Results of the EMBARK-HFpEF Trial. JAMA Cardiol, 2024, 10 (2), 170-175.
12. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/camzyos.