Casus

Een 36-jarige dame komt op de raadpleging Cardiologie voor een cardiale screening. De patiënte ervaart geen specifieke cardiovasculaire klachten. Ze vertelt echter dat ze gestuurd werd door de cardioloog van haar vader. Bij hem werd een cardiaal genetische afwijking vastgesteld. Hij heeft een defibrillator. De patiënte kan niet aangeven om welke afwijking het specifiek gaat. Het klinisch onderzoek is normaal. Er werd op de raadpleging een elektrocardiogram (ecg) (figuur 1) afgenomen. Wat is uw differentiaaldiagnose op basis van het ecg?

Ecg-verklaring

Het ecg toont een sinusaal ritme rond de 60 slagen per minuut. Er is een normaal PR-interval aan ongeveer 150 ms. Het QRS-complex is slank aan 80-90 ms. Er is echter een opvallende microvoltage van het QRS-complex in alle afleidingen. De repolarisatie is afgevlakt over de meeste afleidingen.

Men spreekt van microvoltage wanneer de amplitude van het QRS-complex kleiner is dan 5 mm in de perifere afleidingen of minder dan 10 mm in de precordialen. De differentiaaldiagnose van microvoltage is ruim en omvat¹:

• Pericardeffusie en pericardtamponnade;
• Infiltratieve myocardiale ziekten zoals amyloïdose, sarcoïdose of hemochromatose;
• Eindstadium van een gedilateerde of ischemische cardiomyopathie;
• Obesitas, cachexie en anorexia nervosa;
• Chronisch obstructief longlijden, pleura vochteffusie of pneumothorax;
• Zeldzame genetische cardiomyopathieen zoals mutaties in het fosfolambangen.

Ter verdere uitwerking werd in de eerste instantie een echocardiografie verricht. Dit toonde een niet-gedilateerd, eutroof linkerventrikel met een globaal laagnormale systolische functie. De linkerventrikelejectiefractie werd geschat op 50-55 %. Hierbij waren er geen akinetische zones. Verder kon geen significant kleplijden of pericardiale effusie worden aangetoond. Er was een normaal aspect van het myocard, hierbij was er geen opvallende spikkeling. Er werd aanvullend een cardiale MRI-scan verricht met bevestiging van de laagnormale systolische functie van het linkerventrikel. De ejectiefractie was 53 %. Er waren geen focale zones van late gadolinium enchancement (LGE).

Gezien de familiale voorgeschiedenis en het typische ecg met microvoltages werd de patiënte verwezen voor genetisch nazicht. Dit kon een pathogene mutatie aantonen in het fosolambangen (PLN). Er werd een deletie gevonden in de coderende sequentie resulterend in een deletie van het veertiende aminozuur, namelijk een arginine (p.Arg14del). Zo kon de diagnose van een fosfolambancardiomyopathie worden gesteld. Dit is een zeldzame autosomaal dominante aandoening die aanleiding kan geven tot een gedilateerde of een aritmogene cardiomyopathie.² Exacte prevalentiecijfers zijn niet gekend. Er wordt aangenomen dat minder dan 1 % van de patiënten met een gedilateerde cardiomyopathie deze mutatie hebben. Er is echter een opvallende geografische verspreiding met een hoge incidentie in Noord-Nederland (voornamelijk in de streek rond Groningen) waarbij tot 15 % van de patiënten met een niet-ischemische gedilateerde cardiomyopathie drager zijn van deze mutatie.³

Fosfolamban (PLN) is een transmembraneus proteïne in het sarcoplasmatisch reticulum van de hartspiercel en speelt een cruciale rol in de calciumhuishouding.^3,4 De eerder genoemde specifieke deletie (p.Arg14del) leidt tot een chronische onderdrukking van het calcium-ATP-ase met een aritmie en achteruitgang van de systolische functie tot gevolg.⁴

De aandoening kent een variabel fenotype en kan zich zowel asymptomatisch uiten als door plotse dood (secundair aan een maligne aritmie zoals ventrikelfibrillatie).^5,6 Aanwijzingen in de diagnostiek zijn de typische microvoltages op het ecg en een ringvormige LGE op een MRI-scan bij meer gevorderde stadia.^2,5 De MRI-aantasting was bij onze casus (nog) niet aanwezig.

Er wordt een jaarlijkse opvolging met ecg, echocardiografie en holteranalyse geadviseerd. Ter detectie van myocardiale fibrose wordt er aangeraden om elke vijf jaar een cardiale MRI-scan te verrichten.2 Het risico op plotse dood is ongeveer 3-5 % per jaar.^2,6 Hierbij wordt aangeraden om via een specifieke risicocalculator het risico op ventriculaire aritmie per patiënt te berekenen. De score houdt rekening met het aantal premature ventriculaire complexen, de aanwezigheid van microvoltages, de linkerventrikelejectiefractie en negatieve T-toppen in het inferiorgebied en de voorwand. De calculator is raadpleegbaar op https://plnriskcalculator.shinyapps.io/ final_shiny.^2,6 Er wordt een simulatie weergegeven in figuur 2. De aanwezigheid van uitgebreide LGE op een MRIscan wordt ook gezien als een verhoogd risico op aritmie en heeft negatieve prognostische waarde.^2,6

Voor onze patiënte was het risico 16 %. Hierdoor werd er gekozen voor de plaatsing van een implanteerbare cardioverterdefibrillator (ICD) in primaire preventie. Wegens de lage QRS-voltages werd er geopteerd voor een transveneus systeem. Een subcutaan device is minder aangewezen wegens de mogelijkheid tot undersensing door de lage voltages. Een extravasculair device is tevens een mogelijkheid. Dit was op het moment van de diagnose nog niet aanwezig in ons centrum. De plaatsing van de VVI-ICD verliep vlot en ongecompliceerd (figuur 3).

Referenties

1. Andries, E., Stroobandt, R., De Pooter, J., Verdonck, F., Sinnaeve, F. ECG uit of in het hoofd. Antwerpen: Garant uitgevers; 2016.
2. Arbelo, E., Protonotarios, A., Gimeno, J.R., Arbustini, E., Barriales-Villa, R., Basso, C. et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies: Developed by the task force on the management of cardiomyopathies of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2023, 44 (37), 3503-3626.
3. van Rijsingen, I.A.W., van der Zwaag, P.A. Groeneweg, J.A., Nannenberg, E.A., Jongbloed, J.D.H., Zwinderman, A.H. et al. Outcome in Phospholamban R14del Carriers Results of a Large Multicentre Cohort Study. Circ Cardiovasc Genet, 2014, 7 (4), 455-465.
4. Haghighin, K., Kolokathis, F., Gramolini, A.O., Waggoner, J.R., Pater, L., Lynch, R.A. et al. A mutation in the human phospholamban gene, deleting arginine 14, results in lethal, hereditary cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103 (5), 1388-1393.
5. Cheung, C.C, Healey, J.S., Hamilton, R., Spears, D., Gollob, M.H., Mellor, G. et al. Phospholamban cardiomyopathy: a Canadian perspective on a unique population. Neth Heart J, 2019, 27 (4), 208-213.
6. Verstraelen, T.E., Van Lint, F.H.M., Bosman, L.P., De Brouwer, R., Proost, V.M., Abeln, B.G.S. et al. Prediction of ventricular arrhythmia in phospholamban p.Arg14del mutation carriers-reaching the frontiers of individual risk prediction. Eur Heart J, 2021, 42 (29), 2842-2850.