In de cardiologie heeft de ontwikkeling van de genetica de laatste jaren op verschillende niveaus voor een ware revolutie gezorgd. Maar het blijft een uitdaging, wat we duidelijk zien bij gedilateerde cardiomyopathie (DCM), waar de clinicus steeds vaker tegenaan loopt.

Vroeger was het etiologische onderzoek naar deze aandoening vrij beperkt. De met stip vaakst voorkomende oorzaak is een ischemische aandoening. Na uitsluiting daarvan en nog een aantal andere oorzaken (virus, alcohol of een andere toxische stof, klepaandoening, hypertensie, enz.) was het verdict: idiopathische cardiomyopathie. Dat klinkt goed, en het verdoezelt voor de patiënt het feit dat de arts het niet zo goed weet. We hadden het dan over zeldzame familiale vormen, maar veel verder dan dat kwamen we niet. Toch is DCM een van de voornaamste oorzaken van hartfalen en gaat het gepaard met een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit, of het nu als gevolg van een refractair hartfalen is, of te wijten aan een plotselinge dood ten gevolge van ventrikelaritmie.

Die cardiomyopathieën worden meestal autosomaal dominant overgeërfd, wat a priori makkelijk te identificeren en te traceren is. We zien echter een grote heterogeniteit bij dit soort aandoeningen, en die kan zowel genetisch zijn (een groot aantal genen kan verantwoordelijk zijn voor hetzelfde fenotype, voor een vergelijkbare klinische expressie) als allelisch (verschillende mutaties in eenzelfde gen leiden naar een identiek fenotype). We zien bovendien een grote klinische heterogeniteit in de ernst van de ziekte, tussen verschillende families, maar ook binnen eenzelfde familie, bij patiënten met dezelfde genetische afwijking. Je zou er de kluts kwijt bij raken ... Dat doet ook vermoeden dat de ziekte beïnvloed wordt door nevenfactoren, die omgevingsfactoren kunnen zijn, of te maken hebben met de genetische kenmerken van de individuele patiënt (interactie met andere genen die min of meer bekend zijn). Dat maakt de taak van de clinicus erg complex: de correlatie tussen genotype en fenotype ligt helemaal niet voor de hand en stelt ons niet altijd in staat om de evolutie en de ernst van de ziekte te voorspellen.

Monogene familiale cardiomyopathie vertegenwoordigt 25 tot 35 % van de gevallen. Van de vormen van cardiopathie met genetische oorsprong die we nu hebben geïdentificeerd komt een afwijking van het gen dat codeert voor titine (TTN-gen) het vaakst voor: in 10 tot 20 % van de sporadische gevallen en tot 25 % van de familiale gevallen. Bijna 1 % van de algemene bevolking heeft een potentieel schadelijk gen, wat toevallig kan worden ontdekt bij een genetische test. Titine is een reuze-eiwit in het sarcomeer. Door zijn plaats interageert het met de dikke en dunne filamenten van het sarcomeer en werkt het mee aan de assemblage en stabiliteit van de sarcomeren. De vastgestelde mutaties van dit gen (TTNtv) zijn nonsense-mutaties (getrunceerd), die een codon (nucleotidetriplet) dat voor een aminozuur codeert transformeren in een stopcodon. Daardoor wordt de eiwitsynthese vroegtijdig stopgezet, wat leidt tot de synthese van een eiwit dat vaak niet of minder goed functioneert.

In die onzekerheid over de diagnostische of voorspellende waarde van een TTNtv-gen bij een patiënt, en in een poging om de interactie te bepalen tussen de genetische achtergrond en factoren op het vlak van de comorbiditeit, de omgeving of de levensstijl, is onlangs een grote cohortstudie gepubliceerd.¹ Ze liep over een periode van 30 jaar, van 1993 tot 2023, in 41 klinische centra verspreid over 12 landen. In totaal namen er 3158 personen uit 1043 families aan deel.

De voornaamste ontdekking van deze observatiestudie is dat de klinische manifestaties van een TTNtv-gen niet alleen worden bepaald door de genetica, maar ook worden beïnvloed door risicofactoren. In families die drager zijn van een TTNtv-gen is het risico om in de loop van het leven een DCM te ontwikkelen erg hoog, onafhankelijk van de variant. Een diagnose van DCM zal sneller worden gesteld bij personen die onderhevig zijn aan hemodynamische stressfactoren, zoals zwangerschap of de aanwezigheid van toxische stoffen (alcohol, vooral bij jonge mannen, en antracycline, bij jonge mannen en oudere vrouwen). Comorbiditeit zoals obesitas, hypertensie en diabetes spelen een bepalende rol in de ernst van de aantasting (hartfalen, ritmestoornissen enz.), maar worden niet beschouwd als een promotor van DCM. Ook het optreden van atriumfibrilleren speelt een belangrijke rol, net zoals lichaamsbeweging: een laag niveau verhoogt het risico, maar een matig of hoog niveau vermindert het.

Het is interessant om te zien dat DCM later optreedt bij patiënten die medicamenteus worden behandeld (bv. met een bètablokker of een remmer van het renineangiotensinesysteem) voordat de aandoening zich ontwikkelt. Dat roept vragen op over een preventieve behandeling, maar dat moet in een gerandomiseerde studie worden getest.

Binnen families is het zo dat de leden die geen drager zijn van het TTNtv-gen een duidelijk hoger risico hebben om DCM te ontwikkelen dan de algemene bevolking. Dat risico neemt met de tijd toe, en op de leeftijd van 70 jaar heeft bijna 12 % van de mannen en 14 % van de vrouwen DCM ontwikkeld (versus 93 en 79 % van hun familieleden die drager zijn van het gen). De prevalentie van DCM is tien keer hoger dan in de algemene bevolking.

Onze genetica heeft duidelijk een invloed op ons: met de leeftijd, die onvermijdelijke risicofactor, komt het noodlot steeds dichterbij voor dragers van het ziekmakende gen.

Maar ook andere factoren beïnvloeden die evolutie. Daarom is het zo belangrijk dat we de risicofactoren bestrijden, om de opkomst van de ziekte te vertragen. Het zou nuttig zijn als de hypothesen die in deze studie zijn gelanceerd zouden worden bevestigd in gerandomiseerde studies, die ook het nut van een preventieve behandeling kunnen bepalen. Dat zou, wanneer een diagnose is gesteld, het belang verhogen van een meer systematische genetische screening. In de toekomst zullen we ongetwijfeld meer inzicht krijgen in de interactie tussen de genen die we hebben geërfd en de externe factoren die we tijdens ons leven tegenkomen. Dan zullen we ook op een meer gerichte manier aan primaire en secundaire preventie kunnen doen.

Referenties

1. Johnson, R., Fletcher, R.A., Peters, S., Ohanian, M., Soka, M., Smolnikov, A. et al. Titin-related familial dilated cardiomyopathy: factors associated with disease onset. Eur Heart J, 2026, 46 (48), 5240-5257.