BHRM-congresverslag

Tijdens de 19e BHRM (Belgian Heart Rhythm Meeting) vond op donderdag 20 november 2025 een symposium plaats over de behandeling van ritmestoornissen bij ATTR-amyloïdose en de nieuwe therapeutische mogelijkheden bij die ziekte.

Antoine Bondue opende de sessie en beschreef hoe cardiale transthyretineamyloïdose (ATTR-CM) het gevolg is van afzetting van transthyretines (TTR) die in de lever worden gevormd en in de bloedbaan worden afgescheiden. De slecht geplooide monomeren vormen amyloïde fibrillen, die in verschillende weefsels neerslaan, vooral in het myocard en de zenuwen. Slechts 20 % van de patiënten krijgt een behandeling. Zonder geschikte behandeling bedraagt de mediane overleving drie tot vijf jaar. Ritme- en geleidingsstoornissen zoals atriumfibrillatie, atrioventriculaire geleidingsstoornissen en ventriculaire ritmestoornissen dragen sterk bij tot de morbiditeit en de mortaliteit van die patiënten. Dankzij een beter inzicht in de ziekte en de behandeling ervan hebben onderzoekers vutrisiran kunnen ontwikkelen, een iRNA dat gericht is tegen de productie van TTR in de lever. Hij besprak ten slotte de resultaten van de fase 3-studie HELIOS-B met vutrisiran.

Jean-Benoît le Polain de Waroux focuste vooral op de behandeling van ritmestoornissen bij cardiale amyloïdose. De amyloïdeafzettingen verstoren het geleidingssysteem en veroorzaken onder andere een disfunctie van de sinusknoop, atrioventriculaire geleidingsstoornissen (zeer frequent bij ATTR-CM) en atriumfibrillatie.¹ Interessant is dat een echocardiografisch beeld van ventrikelhypertrofie niet altijd correleert met ecg-tekenen van linkerventrikelhyper trofie. Bij amyloïdose toont het ecg zelfs een microvoltage van de QRS-complexen (vooral bij AL-amyloïdose).

Patiënten met cardiale amyloïdose en vooral patiënten met ATTR-CM vertonen vaak een atriumfibrillatie (16-80 % naargelang van het type amyloïdose). De belangrijkste twee pathofysiologische mechanismen zijn: infiltratie van eiwitten in het hartoortje met remodellering van de atria en een restrictieve cardiopathie met een chronisch verhoogde druk in en verwijding van de voorkamer. Atriumfibrillatie correleert met een klinische verslechtering en een stijging van het aantal ziekenhuisopnames, zoals een studie bij 5585 patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen wegens hartfalen heeft aangetoond. In 36,1 % van de gevallen was het hartfalen te wijten aan een ritmestoornis (en in 72 % van de gevallen ging het dan om een atriumfibrillatie).² Atriumfibrillatie verhoogt de sterfte en het risico op CVA.

De behandeling van de patiënten is meerledig. Alle patiënten met amyloïdose en atriumfibrillatie moeten een preventieve antistollingstherapie krijgen, ongeacht de CHA₂DS₂-VASc-score.² Direct werkende orale anticoagulantia blijken even effectief en veilig te zijn als vitamine K-antagonisten. Door de fragiliteit van de bloedvaten door perivasculaire afzettingen en een disfunctie van de plaatjes door nierinsufficiëntie lopen die patiënten wel een hoger bloedingsrisico.

Girvin et al. hebben een studie uitgevoerd bij 129 patiënten zonder voorgeschiedenis van atriumfibrillatie op het ogenblik dat een diagnose van ATTR-CM werd gesteld. Een behandeling met tafamidis verlaagde het risico op optreden van atriumfibrillatie (42 % in de tafamidisgroep en 53 % in de placebogroep, p < 0,05).³ In een retrospectieve studie bij 382 patiënten correleerde een behandeling om het sinusritme te herstellen plus tafamidis met een betere overleving, vooral als de behandeling in een vroeg ziektestadium werd gestart.⁴ In dat geval kan ablatie van de atriumfibrillatie worden overwogen. Die behandeling verlaagt de frequentie van ziekenhuisopname en verbetert de overleving. In een studie bij 72 patiënten, van wie er 24 een ablatietherapie kregen en 48 een medische behandeling, was het percentage patiënten dat in sinusritme bleef hoger na ablatie, en het verschil was nog groter als de ablatie werd uitgevoerd in een vroeg ziektestadium (geen recidief van atriumfibrillatie in 42 % van de gevallen en bij behandeling in een vroeg stadium zelfs 64 %).⁵

Bij patiënten in een gevorderd ziektestadium bij wie het niet meer mogelijk is het sinusritme te herstellen en die de ritmestoornis niet goed verdragen, kan een 'pace and ablate'-strategie de symptomen verlichten en een gunstige invloed uitoefenen op het ziekteverloop. Bij patiënten die volgende drie elektrocardiografische criteria vertonen op het ogenblik van de diagnose, moet vaker een pacemaker worden ingeplant: eerstegraads atrioventriculair blok (PR < 200 ms), intraventriculaire geleidingsstoornissen (QRS > 120 ms) en een voorgeschiedenis van atriumfibrillatie.⁶ Bij inplanting van een pacemaker in de apex van het rechterventrikel kan asynchronisme optreden en moet eventueel linkerbundeltakpacing worden overwogen. Er bestaan echter geen specifieke richtlijnen voor cardiale amyloïdose.

Daarna besprak Antoine Bondue de therapeutische nieuwigheden en de HELIOS-B-studie met vutrisiran.⁷ Dat is een interfererend RNA dat de vorming en de circulatie van TTR snel vermindert. De HELIOS-B-studie is een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie uitgevoerd bij 654 patiënten met een ATTR-CM en een voorgeschiedenis van symptomatisch hartfalen. De patiënten werden in een 1-1-verhouding gerandomiseerd naar vutrisiran viermaal subcutaan per jaar vs. een placebo. Bij inclusie in de studie werd ongeveer 40 % van de patiënten behandeld met tafamidis. Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van recidiverende cardiovasculaire accidenten en de totale sterfte tijdens een periode van 36 maanden. Secundaire eindpunten waren klinische en functionele onderzoeken: de inspanningscapaciteit gemeten op basis van de 6 minutenwandeltest, de levenskwaliteit volgens de KCCQ-score en de evolutie van de functionele NYHA-klasse, die om de 30 maanden werden gemeten, en de totale sterfte na 42 maanden.

De TTR-spiegel daalde met 87 % in de vutrisirangroep in vergelijking met de placebogroep. De incidentie van optreden van een van de items van het samengestelde eindpunt tijdens de eerste 36 maanden daalde met 28 % en de totale sterfte na 42 maanden was 36 % lager in de vutrisirangroep dan in de placebogroep. De afstand op de 6 minutenwandeltest bleef stabiel in de vutrisirangroep en ook de KCCQ-score na drie maanden was beter in de vutrisirangroep (p < 0,001). Na 30 maanden waren de structurele afwijkingen significant verminderd in de vutrisirangroep: een significante daling van de gemiddelde dikte van de linkerventrikelwand (p = 0,03) en van de gemiddelde linkerventrikelmassa (p = 0,01). Bij een post-hocanalyse van de HELIOS-B-studie bij 43 patiënten bij wie een MRI van het hart was uitgevoerd bij inclusie in de studie (vutrisiran: n = 21; placebo: n = 22), waren alle cardiale parameters na drie jaar statistisch significant sterker verbeterd in de vutrisirangroep dan in de placebogroep (een regressie van de hoeveelheid amyloïde bij respectievelijk 22 % en 0 % van de patiënten, een progressie bij respectievelijk 11 % en 63 % van de patiënten, en een daling van het extracellulaire volume met 0,10 % in de vutrisirangroep en een stijging met 7,86 % in de placebogroep). De behandeling met vutrisiran verlaagde het risico op evolutie van biomarkers van cardiale stress na 30 maanden met 32 % in vergelijking met de placebo. Die stabiliteit werd bevestigd tijdens de 'off-label'-follow-up na 12 maanden bij de patiënten die verder vutrisiran hadden gekregen of die na een placebo vutrisiran hadden gekregen. Volgens post-hocanalyses bleven de parameters van vervorming van de linkervoorkamer en het rechterventrikel beter gevrijwaard in de vutrisirangroep dan in de placebogroep. Die twee parameters zijn vaak afwijkend bij ATTR-CM en correleren met het risico op cardiovasculaire accidenten en overlijden.

Antoine Bondue sloot af met het veiligheidsprofiel van en de contra-indicaties voor behandeling met vutrisiran. Frequente bijwerkingen waren reacties op de injectieplaats en een stijging van alaninetransaminase en alkalische fosfatase, die echter niet hebben geleid tot een stopzetting van de behandeling.

ATTR-CM is een ernstige ziekte, die snel verergert, vaak wordt gecompliceerd met atriumfribrillatie en het risico op trombo-embolische accidenten verhoogt. Dankzij de therapeutische aanwinsten kunnen we nu direct ingrijpen op de oorzaak van de amyloïdose. Vutrisiran, een siRNA-behandeling die gericht en langdurig de productie van TTR in de lever onderdrukt. Dat verhindert de vorming van amyloïde deposities en heeft positieve effecten op de belangrijkste cardiale parameters zoals de HELIOS-B-studie heeft aangetoond.

Referenties

1. Holcman, K., Ząbek, A., Boczar, K., Podolec, P., Kostkiewicz, M. Management of Arrhythmias and Conduction Disorders in Amyloid Cardiomyopathy. J Clin Med, 2024, 13 (11), 3088.
2. Briasoulis, A., Kourec, C., Papamichail, A., Loritis, K., Bampatsias, D., Respasos, E. et al. Arrythmias in patient with cardiac amyloidosis : A comprehensive review on clinial management and devices. J Cardiovasc Dev Dis, 2023, 10 (8), 337.
3. Girvin, Z., Sweat, A., Kochav, S.M., Maurer, M.S., Dizon, J., Wan, E.Y. et al. Tafamidis and Incidence of Atrial Fibrillation in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol EP, 2023, 9 (4), 586-587.
4. Donnellan, E., Wazni, O. M., Hanna, M., Elshazly, M. B., Puri, R., Saliba, W. et al. Atrial Fibrillation in Transthyretin Cardiac Amyloidosis: Predictors, Prevalence, and Efficacy of Rhythm Control Strategies. JACC Clin Electrophysiol, 2020, 6 (9), 1118-1127.
5. Donnellan, E., Wazni, O., Kanj, M., Elshazly, M.B., Hussein, A., Baranowski, B. et al. Atrial fibrillation ablation in patients with transthyretin cardiac amyloidosis. EP Europace, 2020, 22 (2), 259-264.
6. Porcari, A., Rossi, M., Cappelli, F., Canepa, M., Musumeci, B., Cipriani, A. et al. Incidence and risk factors for pacemaker implantation in light-chain and transthyretin cardiac amyloidosis. Eur J Heart Fail, 2022, 24 (7), 1227-1236.
7. Fontana, M., Berk, J.L., Gillmore, J.D., Witteles, R.M., Grogan, M., Drachman, B. et al. Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. N Engl J Med, 2025, 392 (1), 33-44.