Compte rendu du congrès de la BSC - session 9

Cette session, organisée le 6 février dans le cadre du congrès de la BSC, était modérée par Emeline Van Craenenbroeck (UZA) et Antoine Bondue (ULB). L'orateur, Pablo García-Pavia, un des éminents chercheurs dans le domaine de la cardiomyopathie hypertrophique (CMH), travaille à l'hôpital universitaire Puerta de Hierro à Madrid, Espagne.

Introduction

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) se caractérise par un épaississement de la paroi du ventricule gauche ≥ 15 mm dans au moins un segment, sans que cela puisse entièrement s'expliquer par une augmentation de la pression ou de la charge volumique. L'affection est d'origine génétique et résulte, dans 40-60 % des cas, de mutations dans plusieurs gènes sarcomériques, avec une transmission (généralement) autosomique dominante. Ces mutations entraînent une formation excessive de ponts actine-myosine dans le sarcomère, à l'origine d'une hypercontractilité, d'une hypertrophie et de troubles de la relaxation. En cas d'épaississement important du septum, on peut voir apparaître une obstruction de la chambre de chasse du ventricule gauche.

Jusqu'à récemment, il n'existait pas de traitement spécifique agissant sur la physiopathologie sous-jacente de ce processus. Les nouveaux inhibiteurs de la myosine cardiaque, le mavacamten et l'aficamten, sont les premières molécules qui agissent de manière ciblée sur ce processus. En effet, elles inhibent la liaison entre les filaments d'actomyosine, ce qui provoque une diminution de l'hypercontractilité et une amélioration de la relaxation (figure 1).¹

Premières études avec le mavacamten

La CMH obstructive symptomatique est définie comme une obstruction (dynamique) de la chambre de chasse du ventricule gauche (LVOT) dans laquelle le gradient maximal au niveau de la chambre de chasse du ventricule gauche est ≥ 30 mmHg au repos ou après un effort/une manoeuvre de Valsalva, accompagnée de symptômes d'angor, de dyspnée ou de syncope. Pour l'instant, le mavacamten n'est indiqué que chez les adultes atteints de CMH obstructive symptomatique, lorsque au moins un gradient maximal LVOT ≥ 50 mmHg (au repos ou après provocation), et un gradient de la LVOT après Valsalva ≥ 30 mmHg mesuré au début du traitement. Le mavacamten peut être utilisé comme traitement complémentaire après les bêtabloquants et/ou les antagonistes calciques. Le mavacamten a été inclus dans les 2023 ESC Guidelines for the Management of Cardiomyopathies², sur la base des résultats de deux études de phase III, randomisées et contrôlées par placebo : EXPLORER-HCM et VALOR-HCM.

L'étude EXPLORER-HCM (n = 251) a montré qu'après six mois, les patients du groupe mavacamten ont obtenu une amélioration significative de la capacité à l'effort (36,6 % vs 17,2 %) et une diminution du gradient de la LVOT au repos et après un effort, comparativement au placebo (moyenne de -31 mmHg et -36 mmHg, respectivement). En outre, on a également observé une diminution des biomarqueurs du stress de la paroi myocardique (NT-proBNP et troponine), ainsi que des effets structurels avec une diminution de l'épaisseur de la paroi du ventricule gauche, du volume de l'oreillette gauche (LAVI) et des pressions de remplissage diastoliques (E/E').^3,4

L'étude VALOR-HCM (n = 112) a inclus des patients en classe NYHA III qui entraient en ligne de compte pour une thérapie de réduction septale. Les patients ont été traités par mavacamten ou par placebo pendant 16 semaines, après quoi l'indication chirurgicale a été réévaluée. Dans le groupe mavacamten, on a observé une réduction significative de l'indication chirurgicale (18 % vs 77 %). On a également constaté une diminution significative du gradient de la LVOT au repos et après Valsalva (en moyenne -33,4 mmHg et -47,6 mmHg, respectivement).⁵

Dans ces deux études, on a constaté une amélioration significative des symptômes dans le groupe mavacamten, sur la base de la réduction de la classe NYHA et de l'amélioration du score KCCQ, comparativement au groupe placebo. Dans l'étude EXPLORER-HCM, 65 % des patients sous mavacamten ont rapporté une amélioration d'au moins une classe NYHA contre seulement 31 % dans le groupe placebo. Dans l'étude VALOR-HCM, l'amélioration a été notée chez 63 % des patients sous mavacamten contre 31 % dans le groupe placebo.^3,5

Le traitement était généralement bien toléré. On n'a observé de réduction de la fonction ventriculaire gauche allant jusqu'à < 50 % que chez 2,7 % (n = 7) des patients dans l'étude EXPLORER-HCM, et 3,6 % (n = 2) dans l'étude VALOR-HCM, avec une normalisation de la fonction après une interruption temporaire du traitement.^3,5

Données à long terme

Les principales préoccupations liées au traitement par inhibiteurs de la myosine cardiaque sont les effets à long terme et le risque de diminution de la fonction ventriculaire gauche.

García-Pavia et al. ont récemment publié les premiers résultats de l'étude MAVA-LTE (n = 231), en cours. Il s'agit d'une étude d'extension ouverte dans laquelle les participants de l'étude EXPLORER-HCM traités par mavacamten sont suivis pendant cinq ans. Les premières données, après 3,5 ans, ont déjà été publiées. On a observé une amélioration durable du gradient de la LVOT sans rebond de l'obstruction, 82,7 % des participants atteignant un gradient de la LVOT après Valsalva < 30 mmHg, ce qui indique l'absence d'obstruction.⁶

L'effet sur la qualité de vie, l'effet bénéfique sur le NT-proBNP, la diminution du volume auriculaire gauche, des pressions de remplissage diastoliques et du grade de régurgitation mitrale se sont également maintenus. Les résultats concernant la sécurité du traitement étaient analogues à ceux obtenus après six mois. Chez 8,7 % (n = 20) des patients, on a observé à long terme une réduction transitoire de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) allant jusqu'à < 50 %, la fonction se normalisant après une interruption temporaire du traitement.⁶

En 2023, Desai et al. ont publié les résultats de l'étude VALOR-HCM après 56 semaines de traitement par mavacamten (n = 108), le groupe placebo initial étant également passé au mavacamten après 16 semaines. Dans les deux groupes, seuls 5 % des patients avaient encore une indication chirurgicale.⁷

Par analogie avec les résultats de García-Pavia, on a observé une diminution durable du gradient de la LVOT, avec des résultats similaires en termes d'amélioration de la classe NYHA, d'effets bénéfiques sur les pressions de remplissage diastoliques et le volume auriculaire gauche. L'effet bénéfique sur les biomarqueurs (NT-proBNP et troponine) était également durable.^7,8

Perspectives d'avenir

Compte tenu de ses effets bénéfiques prouvés en cas de CMH obstructive, le traitement est désormais également étudié chez des patients souffrant d'une cardiomyopathie hypertrophique non obstructive.

Dans l'étude MAVERICK-HCM (n = 59), une étude de phase II en double aveugle contrôlée par placebo, des patients souffrant d'une CMH non obstructive symptomatique (NYHA II/III) et présentant un taux élevé de NT-proBNP (≥ 300 pg/ml) ont été randomisés vers du mavacamten ou un placebo pendant 16 semaines. Dans le groupe mavacamten, on a observé une réduction significative du NT-proBNP (diminution de 53 % vs 1 %) et de la troponine I (34 % vs 4 %) par rapport au placebo. Comparativement aux études EXPLORER-HCM et VALOR-HCM, il semble qu'il y ait proportionnellement (5/59) un peu plus de patients présentant une réduction transitoire de la FEVG allant jusqu'à ≤ 45 %.⁹

Les études actuellement en cours sont l'étude ODYSSEY-HCM, qui examine l'effet du mavacamten sur la qualité de vie et la capacité à l'effort (par CPET) chez les patients souffrant d'une CMHn, et l'étude EMBARK-HFpEF, qui examine l'effet du mavacamten sur l'insuffisance cardiaque diastolique.^10,11

Conclusion

Le mavacamten constitue une option thérapeutique globalement bien tolérée qui permet une amélioration durable des symptômes, des paramètres échographiques et des biomarqueurs chez les patients adultes souffrant d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive symptomatique. Il existe un faible risque de diminution transitoire de la FEVG jusqu'à < 50 %, qui régresse généralement après une brève interruption du traitement. L'extension de l'indication à la CMH non obstructive et à l'insuffisance cardiaque diastolique est à l'étude.

Le mavacamten en pratique: tips & tricks

Le mavacamten est indiqué en cas de CMH obstructive symptomatique (lorsque au moins un gradient maximal LVOT ≥ 50 mmHg au repos ou après provocation, et un un gradient de la LVOT après Valsalva ≥ 30 mmHg mesuré au début du traitement) avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) d'au moins 55 %, en tant que traitement complémentaire après l'administration de bêtabloquants et/ou d'antagonistes calciques. En cas d'intolérance/de contre-indication aux bêtabloquants ou aux antagonistes calciques, le mavacamten peut être administré en monothérapie.²

• L'association de mavacamten et de disopyramide n'augmente pas le risque d'allongement de l'intervalle QT.⁸
• Il faut effectuer une écho à l'effort en cas de symptômes persistants avec un gradient de la LVOT au repos ≤ 50 mmHg.
• Avant d'instaurer du mavacamten, déterminez le statut CYP2C19 ! Ceci est obligatoire en Europe et il faut en moyenne 10-14 jours pour connaître le résultat. C'est important pour identifier les métaboliseurs lents.
• La dose initiale de mavacamten est de 5 mg 1 x/jour (si le statut CYP2C19 n'est pas encore connu, commencer à 2,5 mg 1 x/jour). Ce n'est qu'à partir de 12 semaines et en cas de symptômes persistants/gradient de la LVOT élevé que la dose peut être méthodiquement augmentée jusqu'à un maximum de 15 mg 1 x/jour (chez les métaboliseurs lents, max. 5 mg 1 x/jour).
• Contre-indication : grossesse et allaitement. Importance de la contraception !
• Interaction avec les inhibiteurs du CYP2C19 (p. ex. inhibiteurs de la pompe à protons, fluconazole/voriconazole, fluoxétine, topiramate...).
• Utilisez l'outil posologique en ligne sur : www.hcm-cmh.be
• Arrêtez le traitement à temps.

Références

1. Ostrominski, J., Guo, R., Elliott, P., Ho, C.Y. Cardiac Myosin Inhibitors for Managing Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC: Heart Failure State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol HF, 2023, 11 (7), 735-748.
2. Arbelo, E., Protonotarios, A., Gimeno, J.R., Arbustini, J.R., Arbustini, E., Barriales- Villa, R. et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies: Developed by the task force on the management of cardiomyopathies of the European Society of Cardiology (ESC), Eur Heart J, 2023, 44 (37), 3503-3626.
3. Olivotto, I., Oreziak, A., Barriales-Villa, R., Abraham, T.P., Masri, A., Garcia-Pavia, P. et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2020, 396 (10253), 759-769.
4. Hegde, S.M., Lester, S.J., Solomon, S.D., Michels, M., Elliott, P.M., Nagueh, S.F. et al. Effect of Mavacamten on Echocardiographic Features in Symptomatic Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2021, 78 (25), 2518-2532.
5. Desai, M., Owens, A., Geske, J., Wolski, K., Naidu, S.S., Smedira, N.G. et al. Myosin Inhibition in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction Therapy. J Am Coll Cardiol, 2022, 80 (2), 95-108.
6. Garcia-Pavia, P., Oręziak, A., Masri, A., Barriales-Villa, R., Abraham, T.P., Owens, A.T. et al. Long-term effect of mavacamten in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J, 2024, 45 (47), 5071-5083.
7. Desai, M.Y., Owens, A., Wolski, K., Geske, J.B., Saberi, S., Wang, A. et al. Mavacamten in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction: Week 56 Results From the VALOR-HCM Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol, 2023, 8 (10), 968-977.
8. Desai, M., Okushi, Y., Wolski, K. et al. Mavacamten-Associated Temporal Changes in Left Atrial Function in Obstructive HCM: Insights From the VALOR-HCM Trial. J Am Coll Cardiovasc Imaging, 2024.
9. Ho, C., Mealiffe, M., Bach, R., Bhattacharya, M., Choudhury, L., Edelberg, J.M. et al. Evaluation of Mavacamten in Symptomatic Patients With Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2020, 75 (21), 2649-2660.
10. Desai, M., Nissen, S., Abraham, T., Olivotto, I., Garcia-Pavia, P., Lopes, R.D., Verheyen, N. et al. Mavacamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Design, Rationale, and Baseline Characteristics of ODYSSEY-HCM. J Am Coll Cardiol HF, 2025, 13 (2), 358-370.
11. Shah, S.J., Rigolli, M., Javidialsaadi, A., Patel, R.B., Khadra, S., Goyal, P. et al. Cardiac Myosin Inhibition in Heart Failure With Normal and Supranormal Ejection Fraction: Primary Results of the EMBARK-HFpEF Trial. JAMA Cardiol, 2024, 10 (2), 170-175.
12. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/camzyos.