Compte rendu du congrès de la BSC - session 25

Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de morbi-mortalité à l'échelle mondiale. Elles sont partiellement dues à des facteurs de risque non modifiables (tels que l'âge, le sexe, l'hérédité et la race), mais aussi à des facteurs de risque modifiables bien connus, notamment l'hypertension artérielle, l'hypercholestérolémie, le tabagisme, la sédentarité, le diabète et l'obésité.

L'épidémie d'obésité (on estime que le nombre d'adultes obèses atteindra 1 milliard d'ici 2030), de diabète de type 2 (DT2) (on estime que 700 millions d'adultes souffriront de diabète d'ici 2045) et de maladies cardiovasculaires progresse à l'échelle mondiale. Il existe un lien épidémiologique étroit entre ces trois pathologies, d'autant plus qu'elles ont en commun de nombreux facteurs de risque qui se chevauchent. Les femmes en surpoids ou obèses sont plus susceptibles de développer de diabète que les hommes. À son tour, l'obésité renforce le poids des autres facteurs de risque modifiables, mais même en l'absence de ces autres facteurs de risque, le surpoids et l'obésité augmentent le risque de maladies coronariennes, de maladies cérébrovasculaires et d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF)¹ (figures 1 et 2). Il en va de même pour le DT2, avec un risque de maladies cardiovasculaires majoré de plus de 20 % comparativement aux sujets témoins indemnes de DT2.

Ces dernières années, on a davantage prêté attention aux mécanismes physiopathologiques communs et aux interactions dans l'apparition de l'obésité, du diabète, de l'insuffisance rénale chronique et des maladies cardiovasculaires, ce qui a donné naissance à un nouveau concept : le 'syndrome cardio-rénal métabolique' (syndrome CRM).³ Il s'agit d'un concept physiopathologique qui s'avère beaucoup plus complexe qu'on ne le pensait. Au coeur de ce syndrome, on trouve le tissu adipeux métaboliquement actif dysfonctionnel qui provoque une inflammation et un stress oxydatif entraînant une dysfonction endothéliale, la formation de plaques, l'athérosclérose et la thrombose (figure 3). Ici, il s'agit non seulement de la graisse viscérale qui est 'lipotoxique', mais aussi de la graisse myocardique, périvasculaire, pancréatique et hépatique. Sur ce plan, il semble y avoir une nette différence entre les adipocytes maigres, qui ont plutôt une action anti-inflammatoire, et les adipocytes hypertrophiques obèses, qui sont clairement pro-inflammatoires. Presque tous les systèmes d'organes sont affectés par ce phénomène qui, en fin de compte, a un impact important sur la morbi-mortalité.

Dans le cadre de la prise en charge de ce syndrome CRM, les médecins doivent travailler de manière holistique et multifactorielle. Sur ce plan, un mode de vie sain - comprenant la pratique d'une activité physique suffisante et le renforcement musculaire - reste essentiel, en plus d'un bon contrôle glycémique, tensionnel et lipidique. Ces dernières années, tant les inhibiteurs du SGLT2 (inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2) que les GLP-1-RA (agonistes des récepteurs du GLP-1) ont donné des résultats favorables sur le plan cardiovasculaire (infarctus myocardiques, vasculopathies périphériques et insuffisance cardiaque) et rénal.

Les récepteurs du GLP-1 sont situés non seulement dans le pancréas, mais aussi dans tout le système gastro-intestinal ainsi que dans le cerveau, le coeur, les reins et les poumons. Par conséquent, l'ingestion de nourriture engendre non seulement une sécrétion d'insuline par le pancréas, mais aussi des effets directs sur le cerveau. La perte de poids qui survient chez les patients traités par GLP-1-RA n'est donc pas uniquement due aux effets indésirables de ce traitement (tels que diarrhée, nausées et vomissements), mais aussi à un effet direct sur l'appétit, via le cerveau. Tous les effets négatifs dus à l'inflammation dans le syndrome CRM, décrits plus haut dans cet article, sont favorablement influencés par les GLP-1-RA : l'inflammation diminue, les plaques deviennent plus stables, on observe une vasodilatation, la dysfonction endothéliale diminue et la tendance thrombotique également. Les titres qui peuvent être atteints dans le sang après injection de GLP-1-RA sont plus de 100 fois supérieurs à ceux physiologiquement présents dans l'organisme. Actuellement, six GLP-1-RA sont approuvés pour le traitement du DT2, à savoir le sémaglutide, le liraglutide, le dulaglutide, le lixisénatide, l'exénatide et le tirzépatide. Le tirzépatide est le seul produit qui a non seulement un effet GLP-1-like, mais aussi un effet sur les peptides insulinotropes dépendant du glucose. Parmi ces GLP1- RA, seuls le liraglutide, le semaglutide et le tirzepatide peuvent être utilisés pour le traitement de l'obésité, aucun d'entre eux n'étant actuellement remboursé en Belgique dans cette indication.

Le sémaglutide est un GLP-1-RA humain, légèrement modifié pour que le peptide soit moins rapidement dégradé par la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) et qu'il se lie plus fortement à l'albumine dans le sang. Par conséquent, l'analogue sous-cutané reste présent dans l'organisme pendant plus de sept jours, alors que la variante naturelle est dégradée au bout de quelques minutes seulement. Dans l'ensemble, la diminution de l'HbA1c observée dans les études est plus puissante que les autres traitements hypoglycémiants classiques par rapport auxquels le GLP-1-RA a été comparé. De plus, ces patients souffrant de DT2 ont perdu entre 5 et 10 kg, de sorte qu'on peut s'interroger sur l'effet produit sur les risques cardiovasculaires chez ces patients. Entretemps, une méta-analyse portant sur plus de 60 000 patients nous a appris que les GLP-1-RA que nous connaissons aujourd'hui réduisent de manière significative le risque de décès, d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de dégradation de la fonction rénale chez les patients souffrant de DT2.⁴

Tous les résultats ci-dessus concernent les patients souffrant de DT2, mais qu'en est-il des patients obèses ne présentant pas d'intolérance au glucose ou de DT2 ? Comme nous l'avons déjà mentionné dans cet article, ces patients courent également un risque cardiovasculaire élevé et doivent être traités agressivement. Les études STEP portant sur ce groupe de patients, qui ont analysé l'effet du sémaglutide à une dose 'obésité' (2,4 mg par voie sous-cutanée un fois par semaine), ont à nouveau pu démontrer une perte de poids durable allant jusqu'à 17 % lors d'un suivi de 68 semaines maximum. En outre, l'étude SELECT⁵ a montré qu'en plus d'une perte de poids durable chez des patients en surpoids ou obèses sans DT2 ayant des antécédents cardiovasculaires connus, le risque de décès cardiovasculaire, d'infarctus myocardique non fatal ou d'AVC a été réduit de 20 %. Le mécanisme implique à nouveau, entre autres, une influence sur l'inflammation, avec également une diminution de la hsCRP (CRP ultrasensible).

Enfin, STEP-HFpEF⁶ et STEP-HFpEF-DM⁷ constituent les premières études sur le sémaglutide chez les patients souffrant d'HFpEF. Ces deux études ont à nouveau démontré une perte de poids, avec une réduction des symptômes liés à l'insuffisance cardiaque via le questionnaire KCCQ-CSS - nous amenant à nous demander si cet effet bénéfique sur le fonctionnement subjectif découle de la perte de poids ou d'un impact direct sur l'insuffisance cardiaque. L'avenir devra montrer si les preuves concernant les patients souffrant d'insuffisance cardiaque vont s'étoffer avec des critères d'évaluation concrets.

Sur la base de ces données, les ESC guidelines 2024 sur sur les syndromes coronariens chroniques recommande d'instaurer un traitement par GLP-1-RA chez les patients souffrant de DT2 et d'un syndrome coronarien chronique (recommandation de classe I), mais aussi de l'envisager chez les patients en surpoids ou obèses (IMC > 27 kg/m²) indemnes de DT2, mais présentant un syndrome coronarien chronique (recommandation de classe IIa).²

Références

1. Pandey, A., Patel, K.V., Vaduganathan, M., Sarma, S., Haykowsky, M.J., Berry, J.D. et al. Physical Activity, Fitness, and Obesity in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC, 2018, 6 (12), 975-982.
2. Vrints, C., Andreotti, F., Koskinas, K.C., Rossello, X., Adamo, M., Ainslie, J. et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J, 2024, 45 (36), 3415-3537.
3. Ndumele, C.E., Neeland, I.J., Tuttle, K.R., Chow, S.L., Mathew, R.O., Khan, S.S. et al. A synopsis of the Evidence for the Science and Clinical Management of Cardiovascular- Kidney-Metabolic (CKM) Syndrome: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation, 2023, 148 (20), 1636-1664.
4. Sattar, N., Lee, M.M.Y., Kristensen, S.L., Branch, K.R.H., Del Prato, S., Khurmi, N.S. et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol, 2021, 9 (10), 653-662.
5. Lincoff, A.M., Brown-Frandsen, K., Colhoun, H.M., Deanfield, J., Emerson, S.S., Esbjerg, S. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med, 2023, 389 (24), 2221-2232.
6. Kosiborod, M.N., Abilstrom, S.Z., Borlaug, B.A., Butler, J., Rasmussen, S., Davies, M. et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med, 2023, 389 (24), 1069-1084.
7. Kosiborod, M.N., Petrie, M., Borlaug, B.A., Butler, J., Davies, M.J., Hovingh, K. et al. Semaglutide in Patients with Obesity- Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2024, 390 (15), 1394-1407.