Compte rendu du congrès de l'ESH

Les présidents, Reinhold Kreutz (Allemagne) et Stefano Taddei (Italie), ont ouvert le symposium « Cracking the code of resistant hypertension : from challenges to solutions ». Stefano Taddei a tout d'abord rappelé les caractéristiques de la véritable hypertension résistante, dont la prévalence atteint environ 5 %. La véritable hypertension résistante est définie comme suit : 1) pression artérielle systolique ≥ 140 et/ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg sous la dose maximale recommandée et tolérée d'une triple association comprenant un inhibiteur du SRAA (IEC ou sartan), un antagoniste calcique (AC) et un diurétique thiazidique ou thiazide-like, 2) le contrôle de la pression artérielle est confirmé par un monitoring ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), 3) différentes causes d'hypertension pseudo-résistante (principalement une mauvaise compliance thérapeutique) et d'hypertension secondaire sont exclues.

La prise en charge clinique de l'hypertension résistante commence par un diagnostic correct : mesure précise de la pression artérielle, exclusion de l'effet blouse blanche (via un MAPA), exclusion de causes secondaires traitables, vérification de la compliance thérapeutique

Sur la base des recommandations relatives à l'hypertension, l'objectif principal du traitement du patient hypertendu est de réduire au maximum le risque global à long terme de morbi-mortalité cardiovasculaire (CV).^{1, 2} Stefano Taddei a souligné le risque cardiovasculaire encore plus élevé chez les patients souffrant d'hypertension artérielle résistante par rapport aux patients qui n'en souffrent pas, avec un hazard ratio significatif de 1,18 pour le critère d'évaluation combiné de décès CV, d'infarctus myocardique, d'AVC et d'hospitalisation pour une maladie cardiovasculaire, 1,26 pour un AVC non mortel et 1,36 pour une hospitalisation pour insuffisance cardiaque.³ Étant donné l'association avec des lésions des organes cibles et la forte augmentation du risque CV, tant sur le plan de la morbidité que de la mortalité, l'hypertension résistante doit être correctement prise en charge. La non-compliance au traitement constitue un problème important dans le cadre du phénomène d'hypertension résistante.

Le « taux de non-adhérence » est le rapport entre le nombre d'antihypertenseurs non détectables et le nombre total d'antihypertenseurs. Grâce à un monitoring médicamenteux thérapeutique chez 56 personnes souffrant d'hypertension résistante, Brinker et al. ont constaté que 26 d'entre elles pouvaient être considérées comme compliantes au traitement et 30 comme non compliantes, avec des taux non détectables de tous les antihypertenseurs dans 32 % des cas.⁴

Le dépistage de la non-compliance est recommandé chez tous les patients présentant une hypertension apparemment résistante, sachant que toutes les méthodes ont leurs limites. La non-compliance est directement liée au nombre de comprimés prescrits. Outre diverses autres stratégies visant à améliorer la compliance, des combinaisons efficaces plus acceptables sont nécessaires pour contrôler l'hypertension à l'échelle mondiale. Les associations fixes font partie de la solution. Une bithérapie ou une trithérapie fixes se révèlent essentielles pour améliorer la compliance au traitement et la persistance, et pour contrôler l'hypertension au niveau individuel et sociétal.

Les données issues d'études cliniques montrent donc les avantages suivants d'un traitement consistant en une association fixe comparativement à une combinaison de molécules prises séparément : amélioration de la compliance thérapeutique, augmentation des chances d'atteindre un contrôle tensionnel optimal, amélioration potentielle des résultats cardiovasculaires et avantages potentiels de l'instauration du traitement initial par une association fixe. Ces observations s'avèrent essentiellement pertinentes en cas d'hypertension résistante, où la mauvaise compliance thérapeutique est un facteur prépondérant, contribuant à l'hypertension « apparemment résistante au traitement ».^{1, 2, 5}

Unmasking resistant hypertension: diagnosing the elusive enemy

Krzysztof Narkiewicz - Gdansk, Pologne

Krzysztof Narkiewicz a démasqué l'hypertension résistante, cet ennemi insaisissable aux multiples visages, a déchiffré son code et trouvé des solutions. Il a plaidé pour qu'on s'attelle à distinguer les différents masques de l'hypertension non contrôlée ou résistante.

Le masque de l'inertie

Si la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée, le médecin doit intensifier le traitement, mais les atermoiements sont encore trop fréquents. La stratégie antihypertensive actuelle globale commence le plus souvent par une bithérapie, qui permet de contrôler la pression artérielle chez jusqu'à 60 % des patients. Avec une trithérapie bien dosée et bien tolérée, ce chiffre peut atteindre 90 %. Le médecin doit donc changer de perspective, sachant que la monothérapie est rare et qu'on recourt presque toujours à des associations fixes de deux ou trois médicaments. La combinaison d'antihypertenseurs de différentes classes s'avère souvent plus efficace que le doublement de la dose d'un seul antihypertenseur.

Le masque de l'effet blouse blanche

La pression artérielle varie au cours de la journée et de la nuit. Outre l'effet blouse blanche dans un contexte clinique, ce phénomène peut également se produire jusqu'aux deux premières heures suivant la pose d'un MAPA de 24 heures et il faut donc en tenir compte lors de l'évaluation des données tensionnelles.

Le masque de la non-compliance thérapeutique

Les antihypertenseurs agissent s'ils sont effectivement pris. Comment s'assurer que les patients les prennent et continuent à les prendre ? Tout commence par l'initiation (compliance thérapeutique primaire), lors de laquelle le patient va effectivement chercher son médicament à la pharmacie, commence à le prendre et renouvelle ses ordonnances. Vient ensuite la mise en oeuvre, qui est soumise à toutes sortes de variables perturbatrices : doses oubliées, doses supplémentaires, mauvais timing, mauvaise administration, stockage des réserves, renouvellements tardifs. Enfin, il y a la nécessité de poursuivre durablement le traitement ; si le patient arrête le traitement, ce point est un échec. L'ensemble du processus, de l'initiation du traitement à la poursuite, constitue la persistance.

Le masque des comorbidités

Les comorbidités, telles que le syndrome des apnées du sommeil et l'obésité, doivent également être prises en charge afin d'augmenter les chances de contrôler la pression artérielle.

Le masque de l'hypertension secondaire

La vigilance vis-à-vis du diagnostic d'une hypertension secondaire (p. ex. hyperaldostéronisme primaire, sténose de l'artère rénale) et de sa prise en charge correcte est capitale pour pouvoir passer d'une hypertension non contrôlée à une hypertension contrôlée. À cet effet, l'ajout d'un quatrième ou d'un cinquième médicament en plus d'une trithérapie à la posologie optimale peut s'avérer nécessaire.

Le masque de l'hyperactivité sympathique

Dans la physiopathologie multifactorielle complexe de l'hypertension artérielle non contrôlée ou apparemment résistante, l'activation du système nerveux sympathique joue un rôle potentiellement important, parallèlement à d'autres mécanismes possibles, tels que la rétention hydrique, l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et des troubles de la fonction vasculaire. Cette hyperactivité sympathique (overdrive), susceptible de jouer un rôle majeur dans l'hypertension résistante, déterminera également la suite de la prise en charge.

β-Blockers: Still a key player in the resistant hypertension playbook?

Stefano Masi a évoqué le rôle toujours important des bêtabloquants dans la prise en charge de l'hypertension résistante. En cas de véritable hypertension résistante, les recommandations 2023 de l'ESH sur l'hypertension préconisent d'ajouter 1) de la spironolactone ou d'autres antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes (ARM) ou 2) un bêtabloquant ou un alpha-1 bloquant ou 3) un agent à action centrale, ou encore d'envisager une dénervation rénale (si le débit de filtration glomérulaire (DFGe) est > 40 ml/min/1,73 m²).¹

Les preuves justifiant la recommandation de la spironolactone comme premier choix dans le traitement de l'hypertension résistante proviennent principalement de l'étude PATHWAY-2, dans laquelle la spironolactone a entraîné la baisse la plus significative de la pression artérielle systolique comparativement à la doxazosine et au bisoprolol : 58 % des patients ont obtenu une pression artérielle contrôlée sous spironolactone. Il ne s'agissait pas d'une étude impliquant des critères d'évaluation cardiovasculaires concrets. Tous les traitements actifs ont été bien tolérés, chaque fois avec une prévalence comparable et faible d'effets indésirables. Le DFGe moyen dans l'étude PATHWAY-2 était de 91,1 ml/min.⁶

Les données real-world, dans le cadre desquelles des patients traités par IEC/ARB + AC + diurétique et ayant une pression artérielle insuffisamment contrôlée ont reçu un bêtabloquant ou un ARM, n'ont pas montré de différences sur le plan des événements cardiovasculaires majeurs (MACE). Les patients traités par ARM ont présenté une incidence plus élevée d'hyperkaliémie et de gynécomastie.⁷

Les recommandations 2023 de l'ESH préconisent un traitement par bêtabloquants chez les patients souffrant d'hypertension résistante et présentant les comorbidités suivantes (traitement guidé par les recommandations) : maladie coronarienne chronique, syndrome coronarien aigu, arythmie post-infarctus myocardique, angor, revascularisation incomplète, insuffisance cardiaque (HFrEF et HFpEF), fibrillation auriculaire (contrôle du rythme et de la fréquence), femmes en âge de procréer et troubles hypertensifs de la grossesse. En cas de syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) ou de maladie vasculaire périphérique avec claudication, un bêtabloquant peut se révéler bénéfique.¹

Comme nous l'avons déjà mentionné, la vérification de la compliance thérapeutique est cruciale pour le diagnostic d'une véritable hypertension résistante.

Les méthodes utilisées à cette fin peuvent être non invasives ou invasives et vont d'une précision limitée à une précision maximale. Les méthodes non invasives, par ordre croissant de précision, englobent un dialogue avec le patient, un journal de bord du patient, un questionnaire sur la compliance thérapeutique, la vérification des registres de prescription, le comptage des comprimés, un monitoring électronique et la thérapie sous observation directe. Cette dernière est toutefois difficile à mettre en oeuvre en pratique quotidienne. Les méthodes invasives englobent des dosages des médicaments et/ou de biomarqueurs dans les fluides corporels. Ce sont les méthodes les plus précises, mais elles sont coûteuses et peu disponibles.^{8, 9}

La confirmation de la compliance thérapeutique aux antihypertenseurs peut donc se faire par dépistage dans l'urine ou le sang, si la méthode existe, ou via des marqueurs pharmacodynamiques d'exposition au médicament (p. ex. bradycardie avec les bêtabloquants, élévation de l'acide urique dans le sang avec les diurétiques, élévation de la rénine plasmatique avec les diurétiques ou les inhibiteurs du SRAA, élévation de la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP) dans l'urine avec les IEC et effets indésirables spécifiques liés au médicament).¹

Les bêtabloquants peuvent également être utilisés dans le diagnostic d'une hypertension apparemment résistante afin de vérifier si le patient prend réellement l'association thérapeutique (figure 1). Masi a conclu 1) que le rôle des bêtabloquants chez les patients souffrant d'hypertension résistante est étayé par des preuves selon lesquelles l'hypertension résistante se caractérise par une hyperactivité du système nerveux sympathique, 2) que la présence de comorbidités peut constituer une indication spécifique pour les bêtabloquants, 3) que les données real-world suggèrent que les bêtabloquants ne sont pas inférieurs aux antagonistes de l'aldostérone pour réduire les événements cardiovasculaires majeurs, 4) qu'on observe un nombre assez élevé d'effets indésirables chez les patients sous antagonistes de l'aldostérone, ce qui limite leur utilisation en pratique clinique de routine, 5) et enfin qu'il est possible d'identifier facilement les patients présentant une hypertension pseudo-résistante due à une non-compliance thérapeutique.

Power of the pill: single-pill combinations as the game changer in hypertension

Atul Pathak - Luxembourg, Luxembourg

Atul Pathak a présenté un exposé enthousiaste sur le pouvoir du comprimé et l'importance du nombre de comprimés, les associations fixes représentant une avancée majeure ou un facteur de changement dans le traitement de l'hypertension. En cas d'hypertension résistante, une association fixe est une nécessité qui ne tolère aucune excuse et qui, selon Pathak, ne présente que des avantages : moins de comprimés à prendre, doses plus faibles des différents composants, meilleure tolérance, confort, meilleure compliance thérapeutique, coûts moins élevés et contrôle plus rapide de la pression artérielle. Les avantages des associations fixes dans le contrôle de la pression artérielle se manifestent à trois niveaux : 1) sur le plan quantitatif : atteinte plus facile et plus efficace des valeurs tensionnelles cibles, 2) sur le plan qualitatif : bon contrôle de la pression artérielle sur 24 heures avec peu de fluctuations et 3) au niveau des organes cibles : réduction de la survenue et de la sévérité des lésions des organes cibles. Les résultats d'une revue systématique de 44 études visant à déterminer si une association fixe, par rapport aux traitements combinés pris séparément, améliorait la compliance thérapeutique, la persistance et le contrôle de la pression artérielle chez les patients hypertendus, ont montré qu'une association fixe améliorait la compliance thérapeutique et la persistance par rapport aux traitements combinés pris séparément et, partant, le contrôle de la pression artérielle. La compliance thérapeutique élevée à l'égard de l'association fixe (> 75 %, proportion de jours couverts dans un certain laps de temps, calculée comme (la somme des jours couverts dans un laps de temps / le nombre de jours dans le laps de temps) × 100) était associée à une diminution des hospitalisations cardiovasculaires (HR 0,74, 0,68-0,80).¹⁰

Dans une étude clinique randomisée menée au Sri Lanka auprès de 700 patients souffrant d'hypertension légère à modérée, comparant une faible dose d'une trithérapie fixe (n = 349) au traitement standard (n = 351) avec pour critère d'évaluation le contrôle tensionnel, 70 % des patients du groupe « trithérapie fixe » ont atteint la valeur tensionnelle cible après six mois, contre 55 % dans le groupe recevant le traitement standard. La différence de risque entre les deux groupes atteignait 12,7 % (IC à 95 % 3,2-22 %).¹¹

Les récentes recommandations relatives à la prise en charge de l'hypertension artérielle visent des valeurs cibles plus basses, ce qui accroît la nécessité d'intensifier le traitement et donc le recours à des trithérapies, une association fixe étant privilégiée à chaque étape, pour chaque type et à tout moment.^{1, 2}

Plusieurs voies physiologiques sont impliquées dans la régulation de la pression artérielle et il existe des mécanismes d'action compensatoires des AC, des diurétiques et des inhibiteurs du SRAA sur la fonction vasculaire et rénale, l'activité sympathique et l'activité rénine-angiotensine-aldostérone (RAA).

Ebinger et al. ont comparé le nombre d'antihypertenseurs entre des patients souffrant d'hypertension apparemment résistante non contrôlée et des patients souffrant d'hypertension apparemment résistante contrôlée. Il est apparu que quatre antihypertenseurs constitue le nombre magique pour contrôler la pression artérielle : 30 % des patients présentant une pression artérielle non contrôlée contre 100 % des patients présentant une pression artérielle contrôlée prenaient au moins quatre classes d'antihypertenseurs.¹² Les quatre « classes d'excellence » dans le traitement de l'hypertension résistante sont les IEC/ARB, les diurétiques, les AC et les bêtabloquants (figure 2).

L'étude QUADRO, une étude randomisée en double aveugle de phase 3 incluant des patients souffrant d'hypertension résistante, a démontré que la quadruple association fixe de périndopril, indapamide, amlodipine et bisoprolol était supérieure en termes de baisse de la pression artérielle (mesures au cabinet, MAPA sur 24 heures et mesures à domicile) par rapport à la trithérapie fixe constituée de périndopril, indapamide et amlodipine, et ce, avec un profil de sécurité acceptable. Cette combinaison constitue la première quadrithérapie fixe et peut améliorer la compliance thérapeutique et la persistance chez les patients souffrant d'hypertension difficile à contrôler, permettant à > 90 % des patients d'atteindre les valeurs tensionnelles cibles.¹³

Conclusion

Reinhold Kreutz - Berlin, Allemagne

Le président, Reinhold Kreutz, a clôturé le symposium en soulignant l'importance de la maîtrise de l'hypertension, compte tenu du lourd fardeau global que représentent les maladies liées à la pression artérielle. L'utilisation de combinaisons d'antihypertenseurs, principalement sous forme d'associations fixes, reste assez faible en pratique clinique. Un groupe important de patients (estimé entre 10 % et 20 %) a besoin de quatre antihypertenseurs pour obtenir un bon contrôle tensionnel, c'est-à-dire pour atteindre les valeurs cibles. Bien que la spironolactone soit très efficace pour abaisser la pression artérielle chez les patients souffrant d'hypertension résistante, il n'existe pas d'études à long terme démontrant un effet bénéfique sur des critères d'évaluation concrets. Les bêtabloquants font partie des antihypertenseurs de première ligne, avec un effet protecteur démontré dans des ECR. Les bêtabloquants ont des effets bénéfiques dans diverses situations cliniques qui coexistent avec l'hypertension, ce qui rend leur utilisation assez fréquente en pratique clinique et peut donc justifier leur utilisation dans une association antihypertensive fixe, augmentant ainsi les chances d'un contrôle efficace de la pression artérielle, avec une amélioration des résultats. Dans ce contexte, la combinaison de quatre antihypertenseurs de première classe, à savoir une quadrithérapie fixe associant périndopril, indapamide, amlodipine et bisoprolol, constitue un nouvel atout intéressant pour le contrôle de la pression artérielle.

De nouvelles molécules ou de nouvelles indications de molécules existantes sont en cours de développement. À cet égard, on collecte encore les preuves scientifiques concrètes et leur positionnement exact (e. a. lorundrostat, baxdrostat, aprocitentan, finérénone…).^{1, 2}

Références

1. Mancia, G., Kreutz, R., Brunström, M., Burnier, M., Grassi, G., Januszewicz, A. et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Associat. J Hypertens, 2023, 41 (12), 1874-2071.
2. McCarthy, C.P., Bruno, R.M., Brouwers, S., Canavan, M.D., Ceconi, C., Christodorescu, R.M. et al. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J, 2024, 45 (38), 3912-4018.
3. Kumbhani, D.J., Steg, P.G., Cannon, C.P., Eagle, K.A., Smith, S.C., Crowley, K. et al. Resistant hypertension: A frequent and ominous finding among hypertensive patients with atherothrombosis. Eur Heart J, 2013, 34 (16), 1204-1214.
4. Brinker, S., Pandey, A., Ayers, C., Price, A., Raheja, P., Arbique, D. et al. Therapeutic drug monitoring facilitates blood pressure control in resistant hypertension. J Am Coll Cardiol, 2014, 63 (8), 834-835.
5. Gupta, P., Patel, P., Štrauch, B., Lai, F.Y., Akbarov, A., Marešová, V. et al. Risk Factors for Nonadherence to Antihypertensive Treatment. Hypertension, 2017, 69 (6), 1113-1120.
6. Williams, B., Macdonald, T.M., Morant, S., Webb, D.J., Sever, P., McInnes, G. et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet, 2015, 386 (10008), 2059-2068.
7. Sinnott, S.J., Smeeth, L., Williamson, E., Perel, P., Nitsch, D., Tomlinson, L.A. et al. The comparative effectiveness of fourth-line drugs in resistant hypertension: An application in electronic health record data. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2019, 28 (9), 1267-1277.
8. Burnier, M., Wuerzner, G., Struijker-Boudier, H., Urquhart, J. Measuring, analyzing, and managing drug adherence in resistant hypertension. Hypertension, 2013, 62 (2), 218-225.
9. Burnier, M. Managing 'resistance': is adherence a target for treatment? Curr Opin Nephrol Hypertens, 2014, 23 (5), 439-443.
10. Parati, G., Kjeldsen, S., Coca, A., Cushman, W.C., Wang, J. Adherence to Single-Pill Versus Free-Equivalent Combination Therapy in Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis. Hypertension, 2021, 77 (2), 692-705.
11. Webster, R., Salam, A., De Silva, H.A., Selak, V., Stepien, S., Rajapakse, S. et al. Fixed Low-Dose Triple Combination Antihypertensive Medication vs Usual Care for Blood Pressure Control in Patients with Mild to Moderate Hypertension in Sri Lanka: a Randomized Clinical Trial. JAMA, 2018, 320 (6), 566-579.
12. Ebinger, J.E., Gluckman, T.J., Magraner, J., Chiu, S.T., Rider, D., Thomas, C. et al. Characterization of Individuals With Apparent Resistant Hypertension Using Contemporary Guidelines: Insights From CV-QUIC. Hypertension, 2023, 80 (9), 1845-1855.
13. Taddei, S. et al. QUADRO Study. J Hypertens, 2024, 42 (Suppl. 3), e111-112 [abstract].