L'amylose est une maladie systémique hétérogène caractérisée par le dépôt de protéines mal repliées qui entraînent des lésions organiques progressives. L'amylose à transthyrétine (ATTR) est due au dépôt de fibrilles de transthyrétine (TTR), une protéine tétramérique produite dans le foie, qui sert au transport des hormones thyroïdiennes et de la vitamine A. Le dépôt de TTR est dû au vieillissement ou à des variants pathogènes de la TTR qui déstabilisent le tétramère, provoquant sa dissociation en monomères instables qui s'agrègent en fibrilles amyloïdes. On distingue deux formes : 1) la forme acquise de type 'sauvage' (ATTRwt), provoquée par une déstabilisation du tétramère liée à l'âge, et 2) une variante génétique ou forme 'héréditaire' (ATTRv), due à des variants pathogènes du gène de la TTR.¹

L'ATTR se présente typiquement sous la forme d'une cardiomyopathie accompagnée de symptômes d'insuffisance cardiaque (ATTR-CM) due à une atteinte amyloïde myocardique, mais elle peut aussi être associée à une polyneuropathie. Il peut également y avoir un dépôt de fibrilles amyloïdes au niveau du poignet et du ligament jaune, entraînant respectivement un syndrome du canal carpien et une sténose du canal rachidien. Le processus pathologique est progressif et conduit finalement à un décès prématuré.² Dans cet article, nous abordons les traitements modificateurs de la maladie actuels et émergents, en mettant l'accent sur leur mécanisme d'action et les principales données justificatives.

En fonction de leur mécanisme d'action, on distingue : 1) les 'stabilisateurs', qui stabilisent le tétramère de la TTR et empêchent sa dissociation, 2) les 'silenceurs', qui inhibent la synthèse hépatique de TTR, et 3) les 'éliminateurs', qui éliminent activement l'amyloïde précipité.^{3, 4}

Les stabilisateurs de la TTR

Le tafamidis, un stabilisateur oral du tétramère de la TTR, est le premier traitement modificateur de la maladie pour l'ATTR-CM, disponible depuis 2011 pour l'ATTR avec polyneuropathie. Dans l'étude de phase 3 ATTR-ACT, le tafamidis a diminué la mortalité et le nombre d'hospitalisations cardiovasculaires, tout en ralentissant le déclin fonctionnel (mesuré par le test de marche de 6 minutes (6MWT) et les scores au Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)).⁵ Des différences fonctionnelles sont apparues après six mois, tandis que les différences sur le plan de la mortalité et des hospitalisations n'ont été observées qu'après 18 mois de traitement. Le bénéfice était maximal aux stades précoces de la maladie (classes I et II de la New York Heart Association (NYHA)), avec un effet neutre pour les patients en classe NYHA III. Les données à long terme montrent un avantage persistant en termes de survie, mais il persiste un risque résiduel important (mortalité de 39-45 % après 4 à 5 ans).^{6, 7} Le tafamidis est actuellement le seul traitement modificateur de la maladie pour l'ATTR-CM disponible sur le marché belge. Les patients plus âgés entrent également en ligne de compte pour un remboursement, étant donné que les personnes âgées de plus de 80 ans sélectionnées peuvent encore potentiellement tirer des bénéfices du traitement.⁷

L'acoramidis est un stabilisateur de la TTR de deuxième génération qui présente un mécanisme d'action similaire et, du moins in vitro, un effet stabilisateur plus puissant. Dans l'étude de phase 3 ATTRibute-CM, l'acoramidis s'est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne le critère d'évaluation primaire hiérarchique constitué de la mortalité, des hospitalisations cardiovasculaires, de la modification du NT-proBNP et du 6MWT.⁸ Lors d'un suivi plus long, on a noté des diminutions significatives de la mortalité et des hospitalisations cardiovasculaires. L'acoramidis a été approuvé par l'Agence européenne des médicaments et devrait bientôt être commercialisé en Belgique.

Les stabilisateurs de la TTR ralentissent la progression de la maladie, d'où l'importance de les instaurer précocement. Malgré leurs résultats favorables, il existe un risque résiduel important de déclin fonctionnel, d'hospitalisations et de mortalité.

Les silenceurs de la TTR

Les silenceurs de la TTR réduisent la concentration de TTR circulante en inhibant la production hépatique de TTR. On dispose actuellement de données cliniques pour trois plateformes thérapeutiques : les petits ARN interférents (siRNA), les oligonucléotides antisens (ASO) et l'édition génomique basée sur les répétitions palindromiques courtes groupées et régulièrement espacées avec l'endonucléase Cas9 (CRISPR-Cas9).⁴

Le patisiran est un siRNA intraveineux administré toutes les trois semaines, qui entraîne la dégradation de l'ARNm de la TTR dans le foie. Dans l'étude de phase 3 APOLLO-B, le patisiran a ralenti le déclin fonctionnel (6MWT et score KCCQ) après 12 mois, comparativement au placebo.⁹ Néanmoins, aucune différence n'a été observée sur le plan du critère d'évaluation secondaire constitué de la mortalité, des événements cardiovasculaires et de la modification du 6MWT. Le patisiran n'est approuvé en Europe que pour les patients atteints d'ATTRv avec polyneuropathie.

Le vutrisiran, un siRNA sous-cutané administré tous les trois mois, a été étudié en cas d'ATTR-CM dans le cadre de l'étude de phase 3 HELIOS-B.¹⁰ Le vutrisiran a diminué la mortalité et les événements cardiovasculaires et a amélioré les résultats fonctionnels, indépendamment de l'utilisation concomitante de tafamidis. Le vutrisiran a récemment été approuvé pour l'ATTR-CM (ATTRv et wt) mais il n'est actuellement pas encore disponible en Belgique.

Citons encore le nucresiran, un siRNA qui agirait plus longtemps que les produits précédents. D'après des données non encore publiées, le nucresiran serait sûr et réduirait efficacement et durablement les taux sériques de TTR (> 90 % après 15 jours, > 96 % après six mois). L'étude de phase 3 TRITON-CM (NCT07052903) a récemment débuté.

Les ASO se lient aux ARNm complémentaires et entraînent la dégradation de l'ARNm de la TTR dans le foie. Dans l'étude de phase 3 NEURO-TTR, l'inotersen a ralenti le déclin neurologique et la dégradation de la qualité de vie en cas d'ATTRv avec polyneuropathie.¹¹ Dans le sous-groupe présentant une ATTRCM (63 % de la population), les paramètres échocardiographiques sont restés stables. Dans une étude de phase 3, l'éplontersen qui, grâce à la conjugaison GalNAc, ne doit être administré que mensuellement, a diminué les taux de TTR et ralenti le déclin neurologique des patients souffrant d'ATTRv avec polyneuropathie.¹² L'efficacité de l'éplontersen en cas d'ATTR-CM est examinée dans l'étude de phase 3 CARDIO-TTRansform (NCT04136171).

Récemment, le nexiguran ziclumeran (nex-z), une thérapie CRISPR-Cas9, a été testé pour la première fois en cas d'ATTR-CM dans une étude révolutionnaire. Le CRISPR-Cas9 est une technologie d'édition génomique qui contient une particule d'ARN guide qui reconnaît le gène de la TTR, après quoi la protéine Cas9 coupe cette particule d'ADN et le gène de la TTR est désactivé.¹³ Le nex-z est présenté sous la forme d'une nanoparticule lipidique dotée d'une sélectivité hépatique et est conçu pour être administré une seule fois, afin d'obtenir une diminution rapide, durable et profonde des taux sériques de TTR. Dans l'étude de phase 1 menée chez des patients souffrant d'ATTR-CM, l'administration de nex-z a entraîné une diminution moyenne de la TTR sérique de 89 % après 28 jours et de 90 % après 12 mois. Le NT-proBNP, la troponine ultrasensible, le 6MWT et la classe NYHA sont restés stables pendant l'étude. Globalement, le nex-z s'est avéré sûr.¹³ L'étude de phase 3 MAGNITUDE (NCT06128629), en cours, évaluera l'effet du nex-z sur les paramètres cliniques.

Ensemble, les silenceurs représentent un domaine en évolution rapide, possédant un potentiel d'inhibition prolongée de la TTR et de stabilisation de la maladie.

Les éliminateurs de la TTR

Bien que les stabilisateurs et les silenceurs empêchent la formation d'amyloïde, ils n'éliminent pas les dépôts existants. Ils semblent donc seulement ralentir la progression de la maladie, sans aucune influence sur l'accumulation existante. Les éliminateurs de l'amyloïde visent à éliminer les dépôts amyloïdes, de sorte qu'ils peuvent potentiellement faire régresser la maladie.^{3, 4} Pour ce faire, on utilise des anticorps monoclonaux dirigés contre des cibles spécifiques sur l'amyloïde-TTR, qui provoquent l'élimination des agrégats via une réponse immunitaire.

L'ALXN2220 (anciennement NI006) est un anticorps monoclonal IgG1 humain qui se lie à un épitope de la TTR mal repliée. Dans une étude de phase 1 menée chez des patients atteints d'ATTR-CM, on a observé une bonne tolérance, une diminution du volume extracellulaire à l'IRM cardiaque (compatible avec une diminution de l'accumulation d'amyloïde) et une amélioration des biomarqueurs.¹⁴ Ces résultats prometteurs font l'objet d'un suivi dans une étude de phase 3 en cours (DepleTTR-CM, NCT06183931).

Le NNC6019-0001 (anciennement PRX004) est un anticorps monoclonal humanisé alternatif ayant un mécanisme d'action similaire. Dans les premières études menées chez des patients atteints d'ATTRv avec polyneuropathie, il a montré un profil de sécurité favorable, avec des améliorations de la déformation longitudinale globale et des symptômes de neuropathie.¹⁵ L'étude de phase 3 CLEOPATTRA (NCT07207811) évaluera l'efficacité en cas d'ATTR-CM.

Conclusion

Le paysage thérapeutique de l'ATTR-CM évolue rapidement. Plusieurs traitements modificateurs de la maladie prometteurs sont en cours de développement. Le tafamidis constitue aujourd'hui la pierre angulaire du traitement en Belgique, mais l'acoramidis et le vutrisiran devraient être prochainement disponibles. Ces médicaments ralentissent la progression de la maladie, prolongent la survie et améliorent la qualité de vie des patients sélectionnés. D'importantes questions subsistent quant à la sélection optimale des patients, au coût de ces thérapies, à leur efficacité relative les unes par rapport aux autres et au rôle des traitements combinés. Le développement, d'une part, de thérapies géniques qui, après une seule administration, inhibent durablement la synthèse de la TTR et, d'autre part, d'anticorps qui éliminent l'amyloïde des organes affectés pourrait marquer un changement de paradigme dans le traitement de l'ATTR-CM. De plus amples études seront nécessaires pour déterminer la place que ces traitements occuperont chez chaque patient, mais les perspectives pour les personnes atteintes d'ATTR-CM n'ont jamais été aussi bonnes.

Références

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