Le développement de la génétique, vraie révolution en cardiologie ces dernières années à différents niveaux, reste toujours un challenge. Le domaine des cardiomyopathies dilatées (CMD) illustre bien cette problématique, à laquelle le clinicien se heurte de plus en plus.

Auparavant, la recherche étiologique face à cette affection était assez limitée. Après avoir exclu une pathologie ischémique, qui reste de loin la cause la plus fréquente, ainsi que quelques autres causes (virus, alcool ou autre toxique, pathologie valvulaire, hypertension artérielle, etc.), on invoquait la « cardiomyopathie idiopathique », une étiquette bien sonnante pour cacher l'ignorance du médecin auprès du patient… On parlait bien de rares formes familiales, mais cela s'arrêtait vite là. Pourtant, la CMD représente l'une des causes principales d'insuffisance cardiaque, entraînant une morbidité et une mortalité non négligeables, que ce soit par insuffisance cardiaque réfractaire ou en lien avec une mort subite à la suite d'une arythmie ventriculaire.

La transmission de ces cardiomyopathies se fait la plupart du temps selon un mode autosomique dominant, ce qui est a priori facile à cerner et à tracer. On observe toutefois une importante hétérogénéité dans ce type d'affection, qu'il s'agisse d'une hétérogénéité génétique (un nombre important de gènes pouvant rendre compte d'un même phénotype, d'une expression clinique semblable) ou d'une hétérogénéité allélique (différentes mutations dans un même gène conduisant à un phénotype identique). On observe en outre une importante hétérogénéité clinique dans la sévérité de la maladie, entre différentes familles, mais également au sein d'une même famille, pour des patients porteurs de la même anomalie génétique. De quoi en perdre son latin… Cela conduit également à suspecter l'influence de facteurs annexes, qui peuvent être environnementaux ou liés au « fond génétique » de chaque individu (interaction avec d'autres gènes plus ou moins connus). Cela complique fortement la tâche du clinicien, puisque la corrélation génotype-phénotype est loin d'être évidente et ne permet pas toujours de prédire l'évolution et la sévérité de la maladie.

Les cardiomyopathies familiales monogéniques représentent environ 25 à 35 % des cas. Parmi les cardiomyopathies « d'origine génétique » actuellement identifiées, l'atteinte d'un gène qui code pour la titine (gène TTN) est la plus fréquente, représentant 10 à 20 % des cas sporadiques et jusqu'à 25 % des cas familiaux. Un gène potentiellement délétère peut en revanche se retrouver chez presque 1 % de la population générale et peut donc être détecté de façon fortuite lors d'un testing génétique. La titine est une protéine géante sarcomérique. Du fait de sa localisation, elle interagit avec les filaments épais et fins du sarcomère et participe à l'assemblage et à la stabilité des sarcomères. Les mutations avérées de ce gène (TTNtv) sont des mutations non-sens (tronquantes), qui transforment un codon (triplet de nucléotides) codant pour un acide aminé en un codon stop, provoquant un arrêt prématuré de la synthèse protéique, entraînant la synthèse d'une protéine souvent non ou moins fonctionnelle.

C'est dans ce contexte d'incertitude quant à la valeur diagnostique ou pronostique d'un gène TTNtv décrit chez une personne, et afin d'essayer de déterminer l'interaction entre le background génétique et des facteurs de comorbidité, environnementaux ou liés au style de vie, qu'une grande étude de cohorte a récemment été publiée.¹ Réalisée sur une période de 30 ans (de 1993 à 2023), dans 41 centres cliniques répartis à travers 12 pays, elle a porté sur un total de 3158 personnes issues de 1043 familles.

La découverte essentielle de cette étude observationnelle est que les manifestations cliniques d'un gène TTNtv ne sont pas seulement déterminées par la génétique, mais sont influencées par des facteurs de risque. Au sein de familles porteuses du gène TTNtv, le risque de développer une CMD au cours de l'existence est très élevé, indépendamment du type de variant. Le diagnostic de CMD survient plus précocement chez les personnes soumises à des facteurs de stress hémodynamique, p.ex. la grossesse, ou en présence de toxiques (alcool, surtout chez des hommes jeunes, et anthracycline, chez des hommes jeunes et des femmes plus âgées). Des comorbidités comme l'obésité, l'hypertension et le diabète jouent un rôle déterminant dans la sévérité de l'atteinte (insuffisance cardiaque, troubles du rythme, etc.), mais ne sont pas considérées comme des promoteurs de la CMD. La survenue d'une fibrillation auriculaire tient également un rôle important, de même que l'activité physique : un faible niveau augmente le risque, alors qu'un niveau modéré/élevé le diminue.

De façon intéressante, l'apparition est plus tardive chez les patients recevant un traitement pharmacologique (comme un bêtabloquant ou un inhibiteur du système rénine-angiotensine) avant de développer une CMD. Cela pose la question d'un traitement préventif, mais cette piste devrait être testée dans une étude randomisée.

Au sein des familles, il faut également signaler que, chez les personnes non porteuses du gène pathologique TTNtv, le risque de développer une CMD est nettement supérieur à celui de la population normale. Ce risque augmente avec le temps, et une fois arrivés à l'âge de 70 ans, près de 12 % des hommes et 14 % des femmes ont développé une CMD (contre 93 et 79 % des membres de leur famille porteurs du gène). La prévalence de développement d'une CMD est dix fois plus élevée que dans la population générale.

La génétique nous conditionne assurément : avec l'âge, facteur de risque inévitable, les patients porteurs du gène pathologique sont rattrapés par ce couperet. En revanche, d'autres facteurs modulent cette évolution. Lutter contre les facteurs de risque est dès lors d'autant plus important, afin de retarder la maladie. Des études randomisées seraient utiles pour confirmer l'hypothèse lancée par cette étude et déterminer la place d'un traitement préventif. Cela augmenterait encore l'intérêt du screening génétique plus systématique, lorsqu'un cas est diagnostiqué. Il est certain que, à l'avenir, cette interaction entre les gènes dont nous avons hérité et les facteurs extérieurs rencontrés durant notre existence sera mieux précisée. Cela permettra également de mieux cibler nos efforts en matière de prévention primaire et secondaire.

Références

1. Johnson, R., Fletcher, R.A., Peters, S., Ohanian, M., Soka, M., Smolnikov, A. et al. Titin-related familial dilated cardiomyopathy: factors associated with disease onset. Eur Heart J, 2026, 46 (48), 5240-5257.