Inleiding

Duale antiplaatjestherapie (DAPT), typisch bestaande uit een lage dosis aspirine gecombineerd met een P2Y₁₂-inhibitor, wordt vandaag de dag gezien als de standaardbehandeling voor patiënten met een acuut coronair syndroom (ACS). De European Society of Cardiology (ESC) adviseert in haar 2015 NSTEACS guidelines een ‘once-daily’ onderhoudsdosis voor aspirine (75-100 mg) voor onbepaalde duur (klasse IA), in combinatie met een orale P2Y₁₂-inhibitor voor de duur van 12 maanden, tenzij in aanwezigheid van bepaalde contraindicaties (zoals hoog bloedingsrisico). Ticagrelor (90 mg, twee keer per dag) wordt aangeraden voor patiënten die een hoog risico vertonen op toekomstige ischemische events (zoals bij hoogrisicoprofielpatiënten of bij gestegen cardiale enzymen), ongeacht of geplande revascularisatie voorzien wordt (klasse IB). Prasugrel (10 mg, één keer per dag), wordt als alternatief geadviseerd alleen in die patiënten waar percutane coronaire interventie (PCI) geïndiceerd is na coronaire angiografie (klasse IB). Clopidogrel (75 mg, één keer per dag) wordt alleen nog voorbehouden aan patiënten met contra-indicaties voor de nieuwere P2Y₁₂-inhibitoren of in combinatie met orale anticoagulantia (klasse IA). De specifieke ‘ST-elevation myocardial infarction’ (STEMI) guidelines van de ESC (2012) opteren eveneens voor een combinatie van lage dosis aspirine (klasse IB) met ticagrelor (klasse IC) of prasugrel (klasse IB, maar alleen bij patiënten zonder voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident en jonger dan 75 jaar). Ook hier wordt clopidogrel alleen geadviseerd als ticagrelor/prasugrel gecontra-indiceerd is.

Hoewel verschillende DAPT-trials aangetoond hebben dat DAPT leidt tot een significante reductie van het aantal ischemische events bij patiënten met ACS, treedt er nog altijd een belangrijk aandeel van ‘coronary artery disease’ (CAD)-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit op na het stopzetten van DAPT. Recente klinisch trials probeerden dan ook een antwoord te vinden op belangrijke vragen zoals: Wanneer wordt DAPT ideaal gestart bij patiënten met ACS? Hoe lang moet DAPT aangehouden worden? Wat met patiënten die een gecombineerde behandeling met orale anticoagulantia vereisen? In dit overzichtsartikel zullen wij een beknopt overzicht geven van de huidige beschikbare literatuur, mee gebaseerd op de voordrachten van prof. dr. Valgimigli (Bern, Zwitserland), prof. dr. Desmet (UZ Leuven) en dr. Aminian (CHU de Charleroi) tijdens het jaarlijkse congres van de Belgian Society of Cardiology (BSC).

How soon?

De STARS-trial toonde eind jaren 90 aan dat de combinatie van aspirine met ticlopidine in de preventie van stenttrombose superieur was aan aspirine plus warfarine of aspirine alleen.¹ Het gebruik van DAPT in de behandeling van ACS was hiermee geboren. De CURE-studie en vooral de follow-upstudies van de CURE-trial toonden later aan dat er een belangrijke winst geboekt werd bij vroege associatie van clopidogrel aan aspirinetherapie bij patiënten die zich presenteren met een ACS, type non-ST elevated-myocardial-infarction (NSTEMI), of onstabiele angor, onafhankelijk van de timing van PCI (relatieve risicoreductie (RRR) van 55 % in de DAPT binnen de 48 uur-PCI-groep) zonder dat er een prijs betaald werd in de vorm van een toename in majeure of levensbedreigende bloedingen.^{2, 3} Aangezien clopidogrel slechts enkele uren na inname biologisch actief is en een grote interpatiëntvariabiliteit vertoont, werd later het effect van vroege behandeling met prasugrel en ticagrelor (beide krachtiger en sneller actief dan clopidogrel) op de outcome van NSTEMI/onstabiele angorpatiënten bekeken. De TRITON-studie vergeleek clopidogrel versus prasugrel in ACS-patiënten (zowel type STEMI als NSTEMI) op het moment van PCI. Deze studie toonde een significante daling aan in haar primaire eindpunten (19 % relatieve reductie) en in het aantal ischemische events (24 % relatieve reductie) in de prasugrelgroep ten opzichte van de clopidogrelgroep maar dit was geassocieerd met een significante (32 %) toename in het aantal majeure en levensbedreigende bloedingen, vooral in de CABG-groep.⁴ De ACCOAST-studie vergeleek de vroegtijdige toediening van prasugrel (op het moment van diagnose) bij patiënten met ACS, type NSTEMI, met het toedienen van prasugrel na PCI. Vroegtijdige behandeling met prasugrel resulteerde niet in een reductie van het aantal ischemische events in de ACS-patiënten die PCI, CABG of een farmacologische behandeling ondergingen. Daarentegen was er een forse stijging in het aantal majeure en levensbedreigende bloedingen bij ACS-patiënten die vroegtijdig met prasugrel behandeld werden, wederom vooral in de met CABG behandelde groep.⁵ De resultaten van TRITON en ACCOAST suggereerden dat het gebruik van de krachtigere P2Y₁₂-inhibitoren gelimiteerd moet worden tot die situaties waarin de coronaire anatomie gekend was.^{4, 5} De PLATO-studie vergeleek de toediening van ticagrelor versus clopidogrel in ACS-patiënten (zowel type STEMI als NSTEMI) op het moment van opname in het ziekenhuis, ongeacht van het type behandeling (medicamenteus, CABG, PCI). De reversibele P2Y₁₂-inhibitor ticagrelor, toonde een significante reductie aan van het aantal ischemische events (vasculaire dood, myocard infarct of stroke) en totale sterfte zonder een significante toename in het aantal majeure bloedingen (ook niet in de aan CABG gerelateerde bloedingen), ook bij patiënten waarbij geen invasieve behandelingsstrategie voorzien werd.^{6, 7} De ATLANTIC-studie vergeleek de toediening van ticagrelor bij STEMI-patiënten (bij wie PCI gepland was) vanaf het eerste contact met een hulpverlener ten opzichte van toediening in het cathlab. Hoewel vroegtijdige behandeling veilig was en resulteerde in een sterke daling van het aantal stenttrombosen 30 dagen post-PCI (1,2 % in de in ziekenhuis behandelde groep versus 0,2 % in de preziekenhuisgroep), was er geen effect op verbetering van de pre-PCI coronaire reperfusie (mogelijk ten gevolge van pharmacokinetische interacties met morfine).^{8, 9}

Hieruit besluiten we dat vroegtijdige behandeling (pre-PCI) met prasugrel niet aanbevolen is, in tegenstelling tot ticagrelor, en dat bij patiënten met een niet-invasieve behandeling ticagrelor de voorkeur geniet. Op basis van de beschreven studies is de ESC van oordeel dat in patiënten met NSTEMI vroegtijdige behandeling met clopidogrel/ticagrelor noch aanbevolen, noch ontmoedigd kan worden. Bij STEMI-patiënten wordt het associëren van een P2Y₁₂-inhibitor (ticagrelor of prasugrel) geadviseerd zo snel mogelijk na het stellen van de diagnose.

How long?

Een tweede belangrijke vraag is de duur van DAPT in de groep van ACS-patiënten. De huidige ESC-guidelines raden, op basis van verschillende grote gerandomiseerde trials,^{3, 4, 6} een behandelingsduur aan van 9-12 maanden na ACS en 12 maanden na implantatie van een drug-eluting stent (DES). Bij patiënten met een hoog bloedingsrisico kan een kortere termijn onder DAPT overwogen worden. Verschillende groepen toonden aan dat een verlengde duur van DAPT (meer dan 12 maanden) weinig effect had op harde eindpunten zoals myocardinfarct (MI) of cardiale dood en vooral het aantal bloedingen verhoogde.^{10, 11} Deze resultaten waren echter vooral gebaseerd op registraties van kleine patiëntengroepen met lage eventrates en laagrisicopatiënten. Later volgden verschillende grote gerandomiseerde trials om het effect van verlengde DAPT-duur aan te tonen. De DAPT-studie (12 versus 30 maanden aspirine en clopidogrel/prasugrel) toonde een reductie aan in het aantal stenttrombosen en in het aantal cardiovasculaire events in de 30 maanden behandelde groep maar zonder significante reductie (zelfs toename) van de totale mortaliteit. Opnieuw werd een belangrijke prijs van verhoogde bloedingen betaald in de 30 maandengroep.¹² Hoewel een grote meta-analyse van Elmariah et al. (14 DAPT-studies met wisselende behandelingsduur, meer dan 69000 patiënten) een toename van ‘overall mortality’ bij patiënten onder verlengde therapie met thiënopyridines kon uitsluiten, was er opnieuw een slechte trend voor mortaliteit in de richting van verlengde DAPT, vermoedelijk te wijten aan de toename van het aantal bloedingen.¹³ De PEGASUS-studie (gemiddeld 26 maanden follow-up van patiënten onder 2 verschillende dosissen ticagrelor, 1 tot 3 jaar post-MI) kon wel een significante reductie van cardiovasculaire dood, MI of stroke aantonen bij > 1 jaar DAPT, maar opnieuw met een prijs van meer bloedingen. 14 Udell et al. toonden aan dat vooral patiënten post-MI voordeel hebben bij meer dan 1 jaar DAPT.¹⁵ De ISARSAFE-studie (6 versus 12 maanden aspirine en clopidogrel na DES-implantatie) kon dan weer geen verschil aantonen op gebied van harde eindpunten zoals MI, dood, stenttrombose, stroke en majeure bloedingen.

Het probleem bij het interpreteren van al deze schijnbaar contrasterende resultaten is dat een erg heterogene datagroep in deze studies geïncludeerd werd (verschillende risicoprofielen van patiënten, verschillende DES-types, verschillende P2Y₁₂-inhibitoren, verschillen in secundaire preventie en coronaire acces strategieën …). Daarom werd, op basis van de DAPT-studie, een DAPT-scoresysteem ontwikkeld (www.daptstudy.org/forclinicians/ score_calculator.htm) om het bloedingsrisico en risico op recurrente ischemische events in te schatten; een score van 2 of meer suggereert een voordeel in de richting van verlengde DAPT en vice versa voor patiënten met een score minder dan 2. Vermoedelijk is er geen ‘one size fits all’-strategie en moet het al dan niet verlengen van de DAPT bij elke patiënt individueel overwogen worden (figuur 1). Gebaseerd op deze bevindingen, heeft de ESC in haar 2015 guidelines (NSTE-ACS) de deur open gezet om in geselecteerde patiënten meer dan 1 jaar DAPT te voorzien (klasse IIbA).

Combined with anticoagulation?

Een subgroep van patiënten die onze bijzondere aandacht vragen zijn die patiënten die zich presenteren met een ACS en gelijktijdig nood hebben aan orale anticoagulerende therapie. Deze groep stelt artsen vaak voor een moeilijk therapeutisch dilemma. Cruciaal in dit vraagstuk is opnieuw een goede balans te vinden tussen enerzijds voorkomen van (recidief) ischemie en anderzijds bloedingsproblemen zo laag mogelijk houden. Vanuit voorgaande studies (figuur 2) weten we dat DAPT superieur is aan orale anticoagulatie (OAC) post-PCI¹⁶ en dat OAC superieur is aan DAPT in de behandeling van voorkamerfibrillatie (VKF) (ACTIVE-studie).¹⁷ Vanuit deze perceptie is het idee ontstaan dat deze welbepaalde patiëntengroep benefit zou ondervinden van een ‘triple’ antitrombotische therapie. Gezien het hoog aantal mogelijke medicamenteuze combinaties, gezien de heterogene populatiegroep bij wie triple therapie opgestart kan worden en aangezien we ons in een tijdperk bevinden waar verschillende generaties van coronaire stents zichzelf snel opvolgen, is het onnodig te zeggen dat ‘triple’ therapie een erg complexe materie vormt binnen het onderzoek en de dagelijkse klinische praktijk. De WOEST-studie vergeleek de outcome van patiënten die PCI ondergingen onder triple antitrombotische therapie met patiënten onder

duale therapie (clopidogrel plus vitamine K-antagonist (VKA)). WOEST toonde aan dat het gebruik van clopidogrel zonder aspirine geassocieerd was met een significante reductie in (mineure, niet majeure) bloedingen, zonder een stijging van het aantal trombotische events.¹⁸ Deze bevindingen werden ook bevestigd in een grote retrospectieve Deense cohortstudie.¹⁹ Aangezien de WOEST-studie vermoedelijk ‘underpowered’ was en triple therapie langdurig ingesteld werd (periode van 1 jaar), werden deze gegevens voorlopig niet opgenomen in de huidige ESC-guidelines omtrent triple therapie post-ACS. De ISAR-Triple-studie (triple therapie onder vorm van VKA, clopidogrel en aspirine) toonde aan dat 6 weken triple therapie na implantatie van DES niet superieur was aan 6 maanden triple therapie op gebied van recidief ischemische events en bloedingen.²⁰ Dit toont wederom aan dat een behandeling van korte of lange duur met drie antitrombotica op het individueel profiel van de patiënt afgestemd moet worden (individuele balans tussen ischemie en bloeding). Patiënten in WOEST en ISAR-Triple werden allen behandeld met VKA. Gebaseerd op een grote metaanalyse van Ruff et al. die aantoonde dat Non-VKA oral anticoagulants (NOACs) superieur zijn aan VKA in de behandeling van VKF, valt een betere outcome te verwachten in de patiëntengroep onder triple therapie met NOACs maar dit zal zeker niet het verhoogde bloedingsrisico van triple therapie versus DAPT volledig doen verdwijnen.

In het algemeen worden bij patiënten met VKF die PCI moeten ondergaan best de volgende regels in acht genomen: I) reflecteer goed over de indicatie tot stenting (eens de stent geïmplanteerd is: no point of return); II) herevalueer de nood tot (N)OAC (met behulp van CHA2DS2-VASc en HAS-BLED-score); III) vermijd bloedingscomplicaties (radiale procedure, beperk GPIIb/ IIIa-inhibitoren); IV) keuze van de stent (bare-metal stent versus laatstegeneratie- DES); V) keuze van P2Y₁₂-inhibitor (clopidogrel als eerste keuze in combinatie met (N)OAC); VI) keuze van de (N) OAC (zo VKA: houd INR tussen 2,0 en 2,5, zoNOAC: overweeg dosisverlaging). VII) zo indicatie tot PCI: geef heparine voor de procedure bij patiënten onder NOAC, geef alleen heparine bij VKA-patiënten zo INR lager dan 2. Op basis van de huidige literatuur en aanbevelingen heeft een taskforce onder leiding van Gregory Lip aanbevelingen opgesteld voor de antitrombotische behandeling van patiënten met VKF die zich presenteren met ACS of PCI/klepinterventies moeten ondergaan. Een schematisch overzicht van deze aanbevelingen is terug te vinden in figuur 3.

Conclusie

Het gebruik, het startpunt en de duur van duale antiplaatjestherapie en triple anticoagulerende therapie bij patiënten die zich presenteren met een ACS en al dan niet PCI ondergaan is een complex vraagstuk dat moeilijk in één algemene richtlijn gegoten kan worden. Hoewel de literatuur soms tegenstrijdige antwoorden geeft op dit vraagstuk lijkt het duidelijk te zijn dat een individuele afweging tussen het risico op recurrente ischemische events versus het risico op (majeure) bloeding moet gemaakt worden en dit voor elke patiënt afzonderlijk. Sommige tools zoals de CHA2DS2- VASc-score, de HAS-BLED-score en de DAPT-score kunnen ons helpen bij het identificeren van die patiënten bij wie voortgezette DAPT na 1 jaar een winst kan opleveren.

Het zal dan ook de komende jaren uitkijken zijn naar de resultaten van tal van grote gerandomiseerde trials die het belang van langdurige therapie en/ of triple therapie bij patiënten met ACS zullen aantonen. Enkele voorbeelden van deze (meestal complexe) studieprotocollen zijn: RE-DUAL PCI (evaluatie dabigatran versus triple therapie met VKA bij patiënten met VKF die PCI ondergaan, PIONEER) (lage dosis rivaroxaban versus VKA in patiënten met VKF die PCI ondergaan), AUGUSTUS (apixaban versus VKA in patiënten met VKF en ACS of PCI), GLOBAL LEADERS (ticagrelor plus aspirine voor 1 maand, gevolgd door 23 maanden ticagrelor versus standaard DAPT gedurende 12 maanden bij patiënten die DES geïmplanteerd kregen) en GEMINI (rivaroxaban versus aspirine in associatie met ticagrelor of clopidogrel bij patiënten met ACS). Ten slotte moet ook nog vermeld worden dat bij VKF-patiënten met een belangrijke contra-indicatie voor langdurige DAPT, gecombineerd met OAC, en die PCI moeten ondergaan, percutane sluiting van het linker hartoortje een waardig alternatief kan zijn (klasse IIbB).

Referenties

1. Henry, K., Erice, A., Tierney, C., Balfour, H.H., Jr., Fischl, M.A., Kmack, A. et al. A randomized, controlled, double-blind study comparing the survival benefit of four different reverse transcriptase inhibitor therapies (three-drug, two-drug, and alternating drug) for the treatment of advanced AIDS. AIDS Clinical Trial Group 193A Study Team. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol, 1998, 19 (4), 339-349.
2. Lewis, B.S.,Mehta, S.R., Fox, K.A., Halon, D.A., Zhao, F., Peters, R.J. et al. Benefit of clopidogrel according to timing of percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes: further results from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Am Heart J, 2005, 150 (6), 1177-1184.
3. Yusuf, S., Zhao, F., Mehta, S.R., Chrolavicius, S., Tognoni, G., Fox, K.K. et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med, 2001, 345 (7), 494-502.
4. Wiviott, S.D., Braunwald, E.,McCabe, C.H., Montalescot, G., Ruzyllo,W., Gottlieb, S. et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2007, 357 (20), 2001-2015.
5. Montalescot, G., Bolognese, L., Dudek, D., Goldstein, P., Hamm, C., Tanguay, J.F. et al. Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2013, 369 (11), 999-1010.
6. Wallentin, L., Becker, R.C., Budaj, A., Cannon, C.P., Emanuelsson, H., Held, C. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2009, 361 (11), 1045-1057.
7. James, S.K., Roe, M.T., Cannon, C.P., Cornel, J.H., Horrow, J., Husted, S. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomised PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. BMJ, 2011, 342, d3527.
8. Kubica, J., Adamski, P., Ostrowska, M., Sikora, J., Kubica, J.M., Sroka, W.D. et al. Morphine delays and attenuates ticagrelor exposure and action in patients with myocardial infarction: the randomized, doubleblind, placebo-controlled IMPRESSION trial. Eur Heart J, 2016, 37 (3), 245-252.
9. Montalescot, G., van ‘t Hof, A.W., Lapostolle, F., Silvain, J., Lassen, J.F., Bolognese, L. et al. Prehospital ticagrelor in ST-segment elevationmyocardial infarction. N Engl J Med, 2014, 371 (11), 1016-1027.
10. Gwon, H.C., Hahn, J.Y., Park, K.W., Song, Y.B., Chae, I.H., Lim, D.S. et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: the Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study. Circulation, 2012, 125 (3), 505-513.
11. Valgimigli,M., Campo, G.,Monti,M., Vranckx, P., Percoco, G., Tumscitz, C. et al. Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial. Circulation, 2012, 125 (16), 2015-2026.
12. Mauri, L., Kereiakes, D.J., Yeh, R.W., Driscoll-Shempp, P., Cutlip, D.E., Steg, P.G. et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med, 2014, 371 (23), 2155-2166.
13. Elmariah S, Mauri L, Doros G, Galper BZ, O’Neill KE, Steg PG, et al. Extended duration dual antiplatelet therapy andmortality: a systematic reviewandmetaanalysis. Lancet, 2015, 385 (9970), 792-798.
14. Bonaca,M.P., Bhatt, D.L., Cohen,M., Steg, P.G., Storey, R.F., Jensen, E.C. et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med, 2015, 372 (19), 1791-1800.
15. Udell, J.A., Bonaca, M.P., Collet, J.P., Lincoff, A.M., Kereiakes, D.J., Costa, F. et al. Long-termdual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J, 2016, 37 (4), 390-399.
16. Schomig, A., Neumann, F.J., Kastrati, A., Schuhlen, H., Blasini, R., Hadamitzky, M. et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med, 1996, 334 (17), 1084-1089.
17. Investigators AWGotA, Connolly, S., Pogue, J., Hart, R., Pfeffer, M., Hohnloser, S. et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet, 2006, 367 (9526), 1903-1912.
18. Dewilde, W.J., Oirbans, T., Verheugt, F.W., Kelder, J.C., De Smet, B.J., Herrman, J.P. et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet, 2013, 381 (9872), 1107-1115.
19. Lamberts, M., Gislason, G.H., Olesen, J.B., Kristensen, S.L., Schjerning, Olsen, A.M., Mikkelsen, A. et al. Oral anticoagulation and antiplatelets in atrial fibrillation patients aftermyocardial infarction and coronary intervention. J Am Coll Cardiol, 2013, 62 (11), 981-989.
20. Fiedler, K.A., Maeng, M., Mehilli, J., Schulz-Schupke, S., Byrne, R.A., Sibbing, D. et al. Duration of Triple Therapy in Patients Requiring Oral Anticoagulation After Drug-Eluting Stent Implantation: The ISAR-TRIPLE Trial. J Am Coll Cardiol, 2015, 65 (16), 1619-1629.
21. Palmerini, T., Stone, G.W. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: conceptual evolution based on emerging evidence. Eur Heart J, 2016, 37 (4), 353-364.
22. Lip, G.Y., Windecker, S., Huber, K., Kirchhof, P., Marin, F., Ten Berg, J.M. et al.Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart RhythmAssociation (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J, 2014, 35 (45), 3155-3179.