NL | FR
Achieve more in pulmonary hypertension - translating insights into patients' benefits
  • Laurence Campens , Els Vandecasteele 

Satellietsymposium - sprekers prof. dr. Fabrice Bauer, prof. dr. Valerie Mc Laughlin, prof. dr. Jean-Luc Vachiéry en prof. dr. Adam Torbicki

Inleiding

Het satellietsymposium focust op het optimale beleid van pulmonale arteriele hypertensie (groep 1 - PAH). Eens de diagnose van PAH gesteld, wordt de nadruk voornamelijk gelegd op het belang van risico-inschatting en de toepassing ervan op het therapeutisch beleid en de noden van de patiënt.

Waar de eerste PAH-studies relatief korte kortetermijnstudies waren die merkers voor inspanningscapaciteit - zoals de zesminutenwandelafstand - als primaire eindpunten gebruikten, zijn de meer recente studies eerder langetermijnstudies die gebruikmaken van een samengesteld morbiditeit en mortaliteit primair eindpunt (SERAPHIN, GRIPHON, AMBITION, COMPASS-2). De impact van ziekteprogressie werd recent aangetoond in de landmarkanalyses van SERAPHIN en GRIPHON, waarin aangetoond werd dat PAH-gerelateerde morbiditeit, waaronder hospitalisatie, een sterke prognostische factor vormt voor mortaliteit. Deze data onderstrepen de noodzaak voor vroegtijdige intensificatie van therapie om deterioratie te vermijden. Recente registers die gebruikmaken van de risicostratificatie zoals beschreven in de ESC/ERS-richtlijnen van 2015 tonen aan dat het bereiken van een laag risicoprofiel geassocieerd is met de beste langetermijnprognose. Het is echter belangrijk om patiënten strikt te blijven opvolgen aangezien de meeste patiënten met een laag risicoprofiel op termijn toch ziekteprogressie zullen vertonen.

Van risicostratificatie tot optimalisatie van behandeling en prognose

Een correcte inschatting van het risico op ziekteprogressie is van cruciaal belang voor intensificatie van PAH-behandeling. De ernst van PAH moet bepaald worden bij de diagnose van PAH en nadien bij iedere opvolgconsultatie. Patiënten kunnen 'stabiele' klinische parameters vertonen zelfs al is er ziekteprogressie met bijvoorbeeld achteruitgang van de rechterventrikelfunctie. Er moeten dan ook meerdere indicatoren in rekening gebracht worden. Functionele beperkingen en hemodynamische veranderingen zijn de belangrijkste determinanten van ziekte-ernst en vormen dan ook de basis van de risicostratificatie zoals beschreven in de ESC/ERS-richtlijnen van 20151. In deze richtlijnen wordt aanbevolen om de ernst van PAH te bepalen aan de hand van een panel van data verkregen door klinische evaluatie, inspanningsproeven, biochemische merkers, echocardiografische en hemodynamische evaluaties (tabel 1 - klasse IC-aanbeveling). Op basis hiervan wordt een onderverdeling gemaakt in laag, intermediair en hoog risico, wat overeenkomt met een geschatte 1 jaarsmortaliteit van < 5 %, 5-10 % en > 10 % respectievelijk. Men moet er naar streven een laag risicoprofiel te bereiken en te behouden (klasse IC-aanbeveling), wat doorgaans geassocieerd is met een goede inspanningscapaciteit, goede levenskwaliteit, goede rechterventrikelfunctie en laag mortaliteitsrisico. Meer specifiek betekent het patiënten in WHO functionele (WHO-FC) klasse II te houden of te brengen. Evidentie om deze aanpak te ondersteunen bleek recent uit enkele Europese registers2-4. In deze registers wordt de prognose van de patiënt gedifferentieerd op basis van het risicoprofiel bij de PAH-diagnose en tijdens opvolging. De resultaten tonen aan dat het bereiken of het behouden van een laag risicoprofiel geassocieerd is met een duidelijk overlevingsvoordeel2, 3. Dit impliceert dat een intermediair risicoprofiel moet beschouwd worden als een inadequate respons en therapie dus zo snel mogelijk moet geoptimaliseerd worden om een laag risicoprofiel na te streven.

Sinds de ESC/ERS-richtlijnen van 2015 is het vroegtijdig opstarten van duale therapie de standaard in plaats van de vroegere monotherapie. In de meeste gevallen (WHO-FC II of III) wordt gestart met een endothelinereceptorantagonist (ERA) in combinatie met een fosfodiësterase-5-inhibitor (PDE5i)1. Dit wordt gesteund door de resultaten van de AMBITION-trial, die aantoont dat de initiële combinatietherapie van ambrisentan en tadalafil de outcome van patiënten in WHO-FC-klasse II en III significant verbetert5. Deze gerandomiseerde studie van 500 nieuw gediagnosticeerde PAH-patiënten die in WHO-FC-klasse II en III verkeren, vergelijkt de combinatie van 10 mg ambrisentan en 40 mg tadalafil met iedere component in monotherapie. Het primaire samengesteld eindpunt is het optreden van het eerste event wijzend op klinisch falen (gedefinieerd door overlijden, hospitalisatie vanwege achteruitgang van PAH, ziekteprogressie of onvoldoende klinische respons op de lange termijn). De combinatietherapie toegediend gedurende een gemiddelde van 18 maanden resulteerde in een 50%-reductie in klinisch falen (18 % versus 31 %; p < 0,001). De reductie in klinisch falen werd voornamelijk gedreven door de afname van hospitalisaties in het kader van progressieve PAH eerder dan een verbetering in overleving of WHO-FC. Deze studie vormt de basis voor de aanbeveling van deze specifieke combinatietherapie bij PAH-patiënten in WHO-FC II en III1. Voor patiënten die een contra-indicatie hebben voor een van deze agentia wordt substitutie door een ander oraal agens uit dezelfde klasse verkozen, alhoewel zulke combinaties minder bestudeerd zijn en medicatie-interacties de outcome mogelijk kunnen beïnvloeden. In SERPAPHIN6 wordt het voordeel van macitentan aangetoond. In deze studie worden 742 PAH-patiënten gerandomiseerd voor 3 mg of 10 mg macitentan versus placebo. Het optreden van het primaire samengesteld eindpunt (omvat overlijden, atriale septostomie, longtransplantatie of behandeling met parenterale prostanoïden in het kader van ziekteprogressie) ligt 30 % (p = 0,01) en 45 % (p < 0,001) lager in de 3 mg- en 10 mg-macitentangroepen in vergelijking met de placebogroep, respectievelijk. Dit berust voornamelijk op de reductie van ziekteprogressie.

Het effect van de behandeling moet strikt gemonitord worden door regelmatige follow- up te voorzien iedere 3 à 6 maanden (klasse IC-aanbeveling). Intensificatie van de behandeling, inclusief het tijdig associëren van een derde agens, wordt aanbevolen voor de meerderheid van de patiënten die geen laagrisicostatus bereiken. Triple therapie door associatie van selexipag - een orale selectieve prostacyclinereceptoragonist (IP-receptoragonist)- met ERA en/of PDE5i vormt een klasse IB-aanbeveling voor patiënten in WHO-FC II en III en een klasse IIaC-aanbeveling voor WHO-FC IV. Deze aanbeveling wordt onder andere gestaafd door de resultaten van de GRIPHON-studie, die een significant voordeel aantoont van de associatie van selexipag boven op duale therapie7. GRIPHON is een fase 3 gerandomiseerde dubbelblinde studie, waarin 1 156 patiënten gerandomiseerd zijn voor het krijgen van selexipag of placebo7. Er is geen significant verschil tussen beide groepen wat betreft het aantal patiënten onder monotherapie of duale therapie met ERAs en/of PDE5i op het ogenblik van randomisatie. Behandeling met selexipag, al dan niet in combinatie met ERAs en/of PDE-5i, veroorzaakt een 40%-reductie (p < 0,001) van het primair eindpunt - een samengesteld morbiditeit en mortaliteit eindpunt (omvat mortaliteit, hospitalisatie vanwege achteruitgang van PAH, achteruitgang van PAH met noodzaak tot longtransplantatie of atriale septostomie, initiatie van parenterale prostanoïden of opstart chronische zuurstoftherapie). Deze reductie in het primair eindpunt wordt voornamelijk veroorzaakt door afname van ziekteprogressie en hospitalisaties in de selexipaggroep. Er is geen significant mortaliteitsverschil tussen de beide groepen.

Conclusie

De laatste jaren is de evidentie rond het beleid van PAH snel geëxpandeerd. Multipele behandelingsklassen zijn ondertussen beschikbaar. Het is dan ook essentieel om het gebruik van deze behandelingen te optimaliseren. Eens de diagnose van PAH gesteld, speelt een correcte risico-inschatting een cruciale rol om een geïndividualiseerde behandelingsstrategie te bepalen.

De vooruitgang in behandelingsopties voor PAH heeft geleid tot een betere prognose van patiënten. Het primaire doel van de behandeling van PAH is het vermijden van morbiditeit zoals hospitalisatie aangezien dit geassocieerd is met mortaliteit. Door tijdig combinatietherapie op te starten of te wijzigen kan de progressie van PAH worden afgeremd. Daarnaast is het cruciaal om een laag risicoprofiel te bereiken onder behandeling. Grote eventgedreven studies zoals GRIPHON en SERAPHIN hebben aangetoond dat het combineren van de PAH-behandelingen de langetermijnprognose van patiënten kan verbeteren.

Referenties

  1. Galie, N., Humbert, M., Vachiery, J.L., Gibbs, S., Lang, I., Torbicki, A., et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J, 2016, 37 (1), 67-119.
  2. Kylhammar, D., Kjellstrom, B., Hjalmarsson, C., Jansson, K., Nisell, M., Soderberg, S., et al. A comprehensive risk stratification at early follow-up determines prognosis in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J, 2017, doi: 10.1093/eurheartj/ehx257. [Epub ahead of print].
  3. Hoeper, M.M., Kramer, T., Pan, Z., Eichstaedt, C.A., Spiesshoefer, J., Benjamin, N., et al. Mortality in pulmonary arterial hypertension: prediction by the 2015 European pulmonary hypertension guidelines risk stratification model. Eur Respir J, 2017, 50 (2), 1700740; DOI: 10.1183/13993003.00740- 2017.
  4. Boucly, A., Weatherald, J., Savale, L., Jais, X., Cottin, V., Prevot, G., et al. Risk assessment, prognosis and guideline implementation in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J, 2017, 50 (2), pii: 1700889. doi: 10.1183/13993003.00889-2017
  5. Galie, N., Barbera, J.A., Frost, A.E., Ghofrani, H.A., Hoeper, M.M., McLaughlin, V.V., et al. Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med, 2015, 373 (9), 834-844.
  6. Pulido, T., Adzerikho, I., Channick, R.N., Delcroix, M., Galie, N., Ghofrani, H.A., et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2013, 369 (9), 809-918.
  7. Sitbon, O., Channick, R., Chin, K.M., Frey, A., Gaine, S., Galie, N., et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med, 2015, 373 (26), 2522-2533.

Niets van de website mag gebruikt worden voor reproductie, aanpassing, verspreiding, verkoop, publicatie of commerciƫle doeleinden zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Het is ook verboden om deze informatie elektronisch op te slaan of te gebruiken voor onwettige doeleinden.