ESC-congres 2020

Verslag hotlinesessie

Op 31 augustus 2020 presenteerde dr. Mark Nidorf uit Perth, Australië de resultaten van de LoDoCo2-studie¹ tijdens de eerste hotlinesessie van de dag op het digitale ESC-congres 2020. Er werd enthousiast uitgekeken naar de bevindingen van deze studie in navolging van de hypothesegenererende resultaten van de LoDoCo-studie², die in 2012 al postuleerde dat het anti-inflammatoire effect van colchicine mogelijk de complicaties van atherosclerose (nog steeds de frequentste oorzaak van overlijden bij volwassen mannen en vrouwen) bij patiënten met stabiel coronairlijden (of chronische coronaire ziekte), zou kunnen reduceren.

Dr. Nidorf wees er in eerste instantie op dat de CANTOS-studie³ in 2017 aantoonde dat het specifieke anti-inflammatoire effect van canakinumab (humaan monoklonaal antilichaam dat de werking van interleukine 1β blokkeert) het aantal cardiovasculaire accidenten verminderde in een context van coronair ischemisch hartlijden met hoogrisicokarakteristieken, dit weliswaar ten koste van een hogere incidentie van fatale infecties tegenover de placebogroep. Daarentegen is colchicine een breedspectrum anti-inflammatoir middel dat vrij beschikbaar is. De COLCOT- studie⁴ stipte vorig jaar al de gunstige effecten aan van een lage dosis colchicine op een gecombineerd eindpunt van cardiovasculaire accidenten bij patiënten die recent (binnen de 30 dagen) een myocardinfarct hadden doorgemaakt. Evenwel was er tot op heden enkel beperkte evidentie omtrent de gunstige effecten van colchicine bij patiënten met stabiele, chronische, coronaire ziekte.

De onderzoeksvraag van de LoDoCo2-studie betrof het evalueren van het effect van een behandeling met colchicine in een dosis van 0,5 mg per dag op het ontwikkelen van cardiovasculaire verwikkelingen bij patiënten met chronische coronaire ziekte. De studie was onderzoekergeïnitieerd, dubbelblind, placebogecontroleerd en gedreven door het optreden van een vooraf vastgelegd aantal accidenten. Inclusie startte in Australië (GenesisCare) in 2014 en werd uitgebreid naar Nederland (Dutch Network for Cardiovascular Research) in 2016 (laatste inclusie op 4 november 2018). Het protocol liet toe patiënten te includeren tussen 35 en 82 jaar oud die gekend zijn met coronair ischemisch hartlijden en die sinds meer dan 6 maanden stabiel zijn. Na een 'open label' inloopperiode waarbij alle deelnemers gedurende 30 dagen dagelijks behandeld werden met 0,5 mg, werden de proefpersonen, als de behandeling goed verdragen werd, gerandomiseerd naar een behandeling met colchicine 0,5 mg per dag of placebo boven op hun standaardtherapie. Er werd beslist de studie te beëindigen 12 maanden na inclusie van de laatste patiënt, op voorwaarde dat er zich in totaal 331 primaire eindpunten hadden voorgedaan, met als doel een daling met 30 % van het primaire gecombineerde eindpunt te kunnen detecteren met een statistische kracht van meer dan 90 %.

Het primaire eindpunt bestond uit een combinatie van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, ischemische beroerte en nood aan coronaire revascularisatie (gedreven door ischemie). Daarnaast werden meerdere secundaire eindpunten geregistreerd, waaronder de combinatie van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, ischemische beroerte naast de verschillende afzonderlijke componenten, alsook totale sterfte.

In totaal werden 6 528 proefpersonen geïncludeerd, waarvan 91,3 % de inloopperiode goed verdragen had. 5 522 patiënten werden uiteindelijk gerandomiseerd naar de behandelingsarm of placebogroep. De mediane opvolging betrof 29 maanden en in beide groepen nam 90,3 % van de deelnemers de behandeling verder in. In beide armen stopte 3,4 % de behandeling wegens bijwerkingen. Op het einde van de studie waren de eindpunten gekend in alle patiënten behalve één. De basiskarakteristieken waren niet significant verschillend in beide groepen en waren typisch voor een populatie van patiënten met chronisch coronair ischemisch hartlijden: de gemiddelde leeftijd bedroeg 66 jaar, waarvan de overgrote meerderheid mannen waren. De helft van de patiënten had arteriële hypertensie, meer dan 15 % leed aan diabetes en iets meer dan 10 % was actieve roker. Meer dan 80 % had eerder een coronaire revascularisatie ondergaan. Eveneens had meer dan 80 % al een myocardinfarct doorgemaakt dat weliswaar was opgetreden meer dan 2 jaar voor inclusie in meer dan 65 % van de patiënten. Meer dan 90 % van de proefpersonen werd behandeld met optimale medische therapie waaronder zowel antiaggregantia (als ze niet behandeld werden, bestond er een indicatie voor een anticoagulans) als statines (6 % was intolerant).

Het gecombineerde primaire eindpunt (cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, ischemische beroerte en coronaire revascularisatie gedreven door ischemie) trad op in 9,6 % van de patiënten in de placebogroep. Het accidentenaantal was vrij constant tijdens het verloop van de studie: 3,6 accidenten per 100 persoonsjaren. Daarentegen was er een statistisch significante afname van het aantal eindpunten in de behandelingsarm, i.e. 6,8 % of een accidentenaantal van 2,5 per 100 persoonsjaren: de hazard ratio bedroeg 0,69 met een 95 % betrouwbaarheidsinterval tussen 0,57 en 0,83 volgens 'intention-to-treat'-analyse (P < 0,001) (figuur 1). Uit de figuur blijkt dat het effect van colchicine vroegtijdig optrad en accumuleerde in de loop van de studieperiode. Ook het optreden van het gecombineerde secundaire eindpunt bestaande uit cardiovasculair overlijden, myocardinfarct en ischemische beroerte was statistisch significant lager in de arm die behandeld werd met colchicine: hazard ratio 0,72 (95 % betrouwbaarheidsinterval tussen 0,57 en 0,92 (P < 0,007)). De patiënten in de colchicinearm deden het ook statistisch significant beter bij analyse van vijf van de andere secundaire eindpunten. Wanneer ischemische beroerte, totale mortaliteit en cardiovasculair overlijden als geïsoleerd eindpunt werden geanalyseerd, werd geen significant verschil opgemerkt tussen beide armen. De resultaten waren consistent bij analyse van meerdere vooraf gespecifieerde subgroepen (ouder of jonger dan 65 jaar, al dan niet hypertensief, hoge of minder hoge dosis statine …).

Er was geen statistisch significant verschil in het optreden van nadelige effecten zoals nieuwe diagnose van kanker, hospitalisatie wegens infecties, pneumonie en gastro-intestinale bijwerkingen, neutropenie en myotoxiciteit (tabel 1). Het optreden van niet-cardiovasculair overlijden was laag in beide groepen (1,9 % in de colchicine-arm en 1,3 % in de placeboarm) en statistisch niet significant verschillend. Toch noopt de hazard ratio van 1,51 (95 % betrouwbaarheidsinterval van 0,99 tot 2,31) tot voorzichtigheid.

Dr. Nidorf kwam tot het besluit dat een behandeling met colchicine bij patiënten met chronische coronaire ziekte al onder optimale medische therapie met plaatjesremmers en statines, het risico op samengestelde en geïsoleerde cardiovasculaire eindpunten significant doet dalen met vrij consistente effecten in meerdere subgroepen. De behandeling werd in het algemeen goed verdragen en bleek vrij veilig te zijn. De LoDoCo2-studie vormt dan ook een stevige basis om colchicine te overwegen als behandeling voor secundaire preventie bij patiënten met chronische coronaire ziekte.

Aansluitend plaatste prof. Massimo Imazio, Turijn, de pionier in het gebruik van colchicine, bij patiënten met acute pericarditis, de resultaten van de LoDo- Co2-studie in perspectief tot de LoDoCoen de COLCOT-studie. Colchicine blijkt een effectieve en veilige anti-inflammatoire behandeling voor patiënten met atherosclerotische plaques. Naast het inhiberende effect op de polymerisatie van microtubuli in witte bloedcellen is er ook de capaciteit om de activatie van het NLRP3-inflammasoom, verantwoordelijk voor het genereren van cytokines zoals interleukine 1, te inhiberen.

De LoDoCo2-studie vormt dan ook overtuigende bewijskracht dat colchicine effectief kan ingezet worden in secundaire preventie bij patiënten met chronische coronaire syndromen op voorwaarde dat een lage dosis wordt gegeven: dagelijks 0,5 mg. Er moet op gewezen worden dat 10 % van de patiënten de behandeling niet zal verdragen door gastro-intestinale bijwerkingen. Verder moeten we ook aandacht hebben voor potentiële bijwerkingen en interacties (bv. statines) naast het opvolgen van het hematogram, transaminasen en creatinefosfokinase.

Uit de discussie geleid door prof. Filippo Crea, Rome en prof. Stephan Achenbach, Erlangen noteren we de volgende punten: over de verschillen tussen de Australische en Nederlandse cohorte werd aangevoerd dat er meer overeenkomsten waren dan verschillen en dat toeval mogelijk een rol speelde. Hoewel heel wat patiënten in de LoDoCo2-studie al een myocardinfarct hadden doorgemaakt, dient onderstreept te worden dat bij het merendeel van de patiënten de acute gebeurtenis zich voordeed meer dan twee jaar voor inclusie. In tegenstelling tot de COLCOT-studie, welke patiënten includeerde binnen de 30 dagen na een myocardinfarct, werd in de LoDoCo2-studie aangetoond dat in een populatie van patiënten met chronisch coronairlijden een behandeling met colchicine leidde tot een significante afname van het aantal cardiovasculaire eindpunten. Het optreden van al dan niet fatale infecties vormde in tegenstelling tot de CANTOS-studie geen probleem in de LoDoCo2-studie. Evenwel moet men toch voorzichtig zijn vanwege interacties tussen bv. colchicine en statines, in het bijzonder bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie, alhoewel de incidentie van myotoxiciteit laag was in de studie. Ten slotte wensen we het weliswaar niet-significante verschil aan te stippen in niet-cardiovasculair overlijden, maar mogelijk berust dit op toeval, aangezien in de COLCOT-studie geen verschil werd vastgesteld tussen behandelingsarm en placeboarm¹.

Referenties

1. Nidorf, S.M., Fiolet, A.T.L., Mosterd, A. et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med, 2020. DOI: 10.1056/ NEJMoa2021372.
2. Nidorf, S.M., Eikelboom, J.W., Budgeon, C.A. et al. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol, 2013, 61, 404-10.
3. Ridker, P.M., Everett, B.M., Thuren, T. et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med, 2017, 377, 1119-1131.
4. Tardif, J-C., Kouz, S., Waters, D.D. et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med, 2019, 381, 2497-5050.