ESC-congresverslag

Cardiale amyloïdose (CA) ontstaat door extracellulaire depositie van verkeerd gevouwen proteïnes in het hartweefsel, hoofdzakelijk door aggregatie van lichteketenimmunoglobulines (lichteketenamyloïdose [AL]) of door het verkeerd gevouwen transthyretine-eiwit (ATTR).¹ ATTR komt voor in een erfelijke (hATTR) of een verworven vorm (wtATTR). De laatste jaren is de belangstelling voor CA alleen maar toegenomen door de belangrijke prognostische impact voor de patiënt en de beschikbaarheid van ziektestabiliserende therapieën. Tijdens het ESC-congres van 2023 werd er een aanzienlijk aantal sessies georganiseerd omtrent CA, waaronder het symposium 'The journey to improved outcomes in transthyretin amyloid cardiomyopathy'. Deze sessie werd voorgezeten door Pablo García-Pavia (Spanje), Perry Elliot (Verenigd Koninkrijk), Thibaud Damy (Frankrijk) en Nina Ajmone Marsan (Nederland).

Prevalentie en impact van ATTR-amyloïdose

Hoewel het aantal patiënten met AL-CA stabiel is gebleven (jaarlijkse incidentie 1/100 000), is het aantal diagnoses met ATTR-CA de laatste jaren toegenomen.² Een exacte prevalentie van ATTR-CA is tot nu toe onduidelijk, maar vermoedelijk zou deze nu hoger zijn dan AL-CA. Zo zou ATTR-CA voorkomen bij 13 % van de patiënten met een hypertrofe cardiomyopathie, 16 % van de 65-plussers die een percutane aortaklepvervanging (TAVI) hebben ondergaan en 18 % van de 65-plussers met hartfalen met bewaarde ejectiefractie.^3-7

Het niet tijdig diagnosticeren van ATTR-CA heeft belangrijke prognostische implicaties. Onbehandelde patiënten hebben een ernstige, progressieve ziekte met een hoge mortaliteit (gemiddelde overleving tussen 2,5 tot 4 jaar) en frequente ziekenhuisopnames.^{8, 9}

Herkennen van de patiënt met cardiale amyloïdose

De klinische presentatie van (ATTR-)CA kan zeer uitlopend zijn en omvat recidiverende syncopes, intolerantie voor bètablokkers bij een nieuwe diagnose van hartfalen, darmstoornissen, onverklaarde neuropathische pijn (in afwezigheid van diabetes).¹ Bij voorgeschiedenis van bilaterale carpaletunnelsyndroom, atraumatische bicepspeesruptuur en lumbale kanaalstenose moet men altijd bedacht zijn voor CA.¹

Elektrocardiografische afwijkingen zijn onder andere microvoltages (discordant met de ernst van de linkerventrikelwanddikte), een pseudo-infarctbeeld (tot 70 % van de gevallen), atriale aritmieën (voornamelijk voorkamerfibrillatie) en atrio-ventriculaire geleidingsstoornissen (totaal AV-blok tot soms 22 % van de gevallen).^1,2,10

Bij een echocardiografische evaluatie worden linker- (of rechter)ventrikelhypertrofie, aortaklepstenose, een restrictief diastolisch vullingspatroon, discrete pericardiale effusie, biatriale dilatatie en meer specifiek een apical sparing-patroon bij strainmeting opgemerkt.

Verhoogde cardiale biomarkers, zoals (NT-pro)BNP en tropinine T/I, kunnen ook voorkomen bij CA (bv. disproportioneel verhoogd NT-proBNP ten opzichte van de klinische ernst van hartfalen) en zijn ook prognostisch belangrijk bij de opvolging van deze patiënten.^{1, 10, 11}

Diagnose van cardiale amyloïdose

Als CA wordt vermoed is een tijdige diagnose belangrijk aangezien vroegtijdige behandeling een significante impact heeft op de overleving van de patiënt. Een diagnostisch algoritme wordt voorgesteld door ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases en is ook overgenomen in de eerste 2023 ESC guidelines for the management of cardiomyopathies.^{1, 12}

In deze oppuntstelling is het uitsluiten van AL-CA door middel van hematologische onderzoeken van primordiaal belang. Hiervoor moeten drie proteïnetesten worden uitgevoerd: bepaling van serumvrije lichteketen-assay (verhouding serum kappa/lambda lichte ketens), bepaling van serum- en urineproteïne-elektroforese met immunofixatie ter opsporing van klonale immunoglobuline en/of klonale lichte keten. Deze drie testen zijn noodzakelijk voor de identificatie van AL-CA met een sensitiviteit van 99 %.^10,13 Als de interpretatie van deze resultaten onduidelijk zou zijn (bv. bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie), moet onmiddellijk overleg worden gepleegd met de hematoloog.

Naast deze hematologische onderzoeken speelt de cardiale scintigrafie (^99mTechnetium-3,3-difosfono-1,2-propanodicarbonzuur [DPD], -pyrofosfaat [PYP] of -hydroxymethyleendifosfonaat [HMDP]) een belangrijke rol bij de diagnose van ATTR-CA. Wanneer de scintigrafie graad 2 of 3 myocardiale opname van de radiotracer vertoont, na uitsluiting van AL-CA, kan de diagnose van ATTR-CA worden bevestigd. Genetisch onderzoek wordt hierna uitgevoerd om een onderscheid te maken tussen de verworven en erfelijke ATTR-vormen.

Een cardiale MRI (cMRI) kan worden uitgevoerd bij negatieve scintigrafie en hematologisch onderzoek als CA nog steeds wordt vermoed. Ook de betrokkenheid van het hart bij AL-CA kan worden bevestigd met cMRI.

Bij scintigrafie graad 1 moet een cardiale biopsiename (of extracardiaal in expertisecentra) gebeuren ter histologische bevestiging met visualisatie van amyloïdfibrillen bij congoroodkleuring. Cardiale uptake op scintigrafie met een afwijkende waarde van een van de drie proteinetesten kan wijzen op ATTR-amyloïdose met gelijktijdige MGUS, AL-amyloïdose of het naast elkaar voorkomen van zowel AL- als ATTR-amyloïdose.

Behandeling

AL-CA is een medische urgentie waarbij een directe verwijzing naar de hematoloog imperatief is voor het opstarten van chemotherapie en zo mogelijk stamceltransplantatie.¹⁴

Omtrent ATTR-CA zijn er recent effectieve en gerichte therapieën beschikbaar voor zowel hATTR en wtATTR. Een tijdige diagnose is essentieel, aangezien de behandeling effectiever is voor neurologische, cardiale en andere systemische manifestaties in een vroeg stadium van de ziekte. Tafamidis is een TTR-stabilisator en zorgt voor vertraging van de dissociatie van het TTR-tetrameer in TTR-monomeren die aanleiding geven tot de vorming van amyloïdfibrillen.¹⁵ Deze perorale stabiliserende therapie kan worden voorgeschreven voor zowel wtATTR-CA en hATTR-CA. De ATTR-CT-trial, gepubliceerd in 2018, toonde dat de behandeling met tafamidis resulteerde in een reductie van sterfte door alle oorzaken (relatiefrisicoreductie van 30 % over 30 maanden), cardiovasculairgerelateerde ziekenhuisopnames (relatiefrisicoreductie van 32 % over 30 maanden) en levenskwaliteit (verschil in KCCQ-OS-score van 14 punten) in vergelijking met placebo.¹⁶ Ook na vijf jaar opvolging van deze cohorte werd een blijvend significant mortaliteitsverschil vastgesteld.¹⁷

Nieuwe stabiliserende therapieën maken wel een onderscheid tussen wtATTR en hATTR waarbij patiseran (interferend mRNA met reductie van TTR-spiegels) en inotersen (onderdrukt de hepatische productie van TTR) kunnen worden geassocieerd bij aanwezigheid van polyneuropathie. Deze twee therapieën worden nog verder onderzocht in CA en zijn in België nog niet terugbetaald.

De behandeling van CA bestaat ook uit het voorkomen van complicaties gerelateerd aan deze aandoening. Deze complicaties omvatten onder andere het behandelen van aortaklepstenose, het opsporen van voorkamerfibrillatie met het opstarten van trombo-embolische profylaxe, bedacht zijn voor AV-conductiestoornissen waarvoor noodzaak tot pacemakerimplantatie en het vermijden van specifieke hartfalentherapie (ACEi/ARB's/bètablokkers) die vaak niet goed wordt verdragen (hypotensie).

Besluit

Een tijdige diagnose van CA is essentieel zodat de gepaste behandeling zo vroeg mogelijk kan worden gestart. Men moet daarnaast bedacht zijn voor CA bij aanwezigheid van klinische (extra-)cardiale tekenen en typerende elektro/echocardiografische afwijkingen. Ten slotte heeft tafamidis een bewezen gunstig effect bij de behandeling van ATTR-CA op vlak van mortaliteit, cardiovasculairgerelateerde ziekenhuisopnames en kwaliteit van leven.

Referenties

1. Garcia-Pavia, P., Rapezzi, C., Adler, Y., Arad, M., Basso, C., Brucato, A. et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis. A position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur J Heart Fail, 2021, 23 (4), 512-526.
2. Siddiqi, O.K., Ruberg, F.L. Cardiac amyloidosis: An update on pathophysiology, diagnosis, and treatment. Trends Cardiovasc Med, 2018, 28 (1), 10-21.
3. González-López, E., López-Sainz, A., Garcia-Pavia, P. Diagnosis and Treatment of Transthyretin Cardiac Amyloidosis. Progress and Hope. Rev Esp Cardiol (Engl Ed), 2017, 70 (11), 991-1004.
4. Tini, G., Sessarego, E., Benenati, S., Vianello, P.F., Musumeci, B., Autore, C. et al. Yield of bone scintigraphy screening for transthyretin-related cardiac amyloidosis in different conditions: Methodological issues and clinical implications. Eur J Clin Invest, 2021, 51 (12), e13665.
5. Maurizi, N., Rella, V., Fumagalli, C., Salerno, S., Castelletti, S., Dagradi, F. et al. Prevalence of cardiac amyloidosis among adult patients referred to tertiary centres with an initial diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy. Int J Cardiol, 2020, 300, 191-195.
6. Castano, A., Narotsky, D.L., Hamid, N., Khalique, O.K., Morgenstern, R., DeLuca, A. et al. Unveiling transthyretin cardiac amyloidosis and its predictors among elderly patients with severe aortic stenosis undergoing transcatheter aortic valve replacement. Eur Heart J, 2017, 38 (38), 2879-2887.
7. Bennani Smires, Y., Victor, G., Ribes, D., Berry, M., Cognet, T., Méjean, S. et al. Pilot study for left ventricular imaging phenotype of patients over 65 years old with heart failure and preserved ejection fraction: the high prevalence of amyloid cardiomyopathy. Int J Cardiovasc Imaging, 2016, 32 (9), 1403-1413.
8. Hawkins, P.N., Ando, Y., Dispenzeri, A., Gonzalez-Duarte, A., Adams, D., Suhr, O.B. Evolving landscape in the management of transthyretin amyloidosis. Ann Med, 2015, 47 (8), 625-638.
9. Nativi-Nicolau, J., Judge, D.P., Hoffman, J.E., Gundapaneni, B., Keohane, D., Sultan, M.B. et al. Natural history and progression of transthyretin amyloid cardiomyopathy: insights from ATTR-ACT. ESC Heart Fail, 2021, 8 (5), 3875-3884.
10. Maurer, M.S., Elliott, P., Comenzo, R., Semigran, M., Rapezzi, C. Addressing Common Questions Encountered in the Diagnosis and Management of Cardiac Amyloidosis. Circulation, 2017, 135 (14), 1357-1377.
11. Gillmore, J.D., Damy, T., Fontana, M., Hutchinson, M., Lachmann, H.J., Martinez- Naharro, A. et al. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J, 2018, 39 (30), 2799-2806.
12. Arbelo, E., Protonotarios, A., Gimeno, J.R., Arbustini, E., Barriales-Villa, R., Basso, C. et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J, 2023, ehad194.
13. Kittleson, M.M., Ruberg, F.L., Ambardekar, A.V., Brannagan, T.H., Cheng, R.K., Clarke, J.O. et al. 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Comprehensive Multidisciplinary Care for the Patient With Cardiac Amyloidosis: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol, 2023, 81 (11), 1076-1126.
14. Bianchi, G., Zhang, Y., Comenzo, R.L. AL Amyloidosis: Current Chemotherapy and Immune Therapy Treatment Strategies: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol, 2021, 3 (4), 467-487.
15. Ruberg, F.L., Grogan, M., Hanna, M., Kelly, J.W., Maurer, M.S. Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol, 2019, 73 (22), 2872-2891.
16. Maurer, M.S., Schwartz, J.H., Gundapaneni, B., Elliott, P.M., Merlini, G., Waddington-Cruz, M. et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2018, 379 (11), 1007-1016.
17. Elliott, P., Drachman, B.M., Gottlieb, S.S., Hoffman, J.E., Hummel, S.L., Lenihan, D.J. et al. Long-Term Survival With Tafamidis in Patients With Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. Circ Heart Fail, 2022, 15 (1), e008193.